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Role of amyloid beta protein modulation in Alzheimer's disease

dc.contributor.advisorBayer, Thomas A. Prof. Dr.de
dc.contributor.authorHillmann, Antjede
dc.date.accessioned2013-01-14T15:27:56Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:53Zde
dc.date.issued2012-07-17de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-EFE5-Ede
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-1574
dc.description.abstractAlzheimer Demenz (AD) ist die am häufigsten auftretende neurodegenerative Erkrankung bei älteren Menschen. Hauptcharakteristika der Krankheit sind Ablagerungen von β-Amyloid (Aβ) Plaques und neurofibrillären Tangles. Darüber hinaus sind im Gehirn ablaufende Entzündungsprozesse ein gut beschriebenes Merkmal. Der Anteil der Entzündungsprozesse an der Krankheitsentwicklung ist jedoch immer noch umstritten. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Verwendung von nicht-steroidalen-Antirheumatika (NSAR) den Ausbruch der Krankheit verzögern, den kognitiven Verfall verlangsamen und die Inzidenz von AD senken kann. Pharmakologische Studien mit NSAR Präparaten in Mäusen und Menschen erzielten jedoch widersprüchliche Ergebnisse. In dieser Arbeit wurden zunächst Entzündungsprozesse im 5XFAD Mausmodell untersucht. Darauf aufbauend wurde der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit dem NSAR Ibuprofen im 5XFAD Modell erforscht. Es wurden mögliche Veränderungen der Entzündungsprozesse, Amyloid-Pathologie und kognitiven Funktionen analysiert. Die Behandlung mit Ibuprofen führte zu einer Unterdrückung der Entzündung in den 5XFAD Mäusen. Überraschenderweise wurden eine Erhöhung des Levels vom löslichen Aβ42 und eine Verschlechterung einiger Verhaltensparameter festgestellt. Neben der Entwicklung von Plaques zeigen AD-Patienten oft eine Anhäufung von Aβ in Blutgefäßen (cerebrale Amyloid-Angiopathie, CAA). Das Auftreten von CAA ist insbesondere mit einer erhöhten Anzahl von Gehirnblutungen während der passiven Immunisierung durch direkte Bindung von Anti-Aβ-Antikörpern an cerebrales Amyloid assoziiert. Für sichere therapeutische Verfahren ist es ist daher notwendig, die Interaktion von Antikörpern mit dem Gefäßsystem im menschlichen Gehirn zu studieren. Unsere Arbeitsgruppe hat den konformations-abhängigen Antikörper 9D5 entwickelt und dessen therapeutische Bedeutung demonstriert. Der 9D5 Antikörper erkennt selektiv niedrig-molekulare Pyroglutamat Oligomere. In dieser Arbeit wurden CAA Färbemuster des 9D5 Antikörpers untersucht und der Frage nach gegangen, ob der 9D5 Antikörper gleiche Mengen an CAA erkennt wie andere Aβ Antikörper. Der 9D5 Antikörper zeigte eine verringerte Detektierung von CAA. Daraus lässt sich schließen, dass eine passive Immunisierung mit dem 9D5 Antikörper wahrscheinlich zu reduzierten Nebenwirkungen durch Hirnblutungen in AD-Patienten führen könnte. Bis zu zwei Drittel der Alzheimer Patienten entwickeln zudem α-synuclein positive Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten, die wichtigsten pathologischen Kennzeichen des Morbus Parkinson. Die Interaktion von α-synuclein mit Aβ und die Auswirkungen von α-synuclein auf den Fortschritt der AD Pathologie sind immer noch unklar. In einer Pilotstudie wurde die Auswirkung einer α-synuclein Überexpression auf die Amyloid-Pathologie im 5XFAD Mausmodell analysiert. Stereotaktische Injektionen von Α-synuclein-AAV-Konstrukten führten zur Entwicklung von Lewy-Neuriten. Es konnte jedoch nur ein geringer Grad der Überlappung zwischen Aβ und α-synuclein-Pathologie festgestellt werden, was gegen eine Interaktion der beiden Proteine spricht.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isoengde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleRole of amyloid beta protein modulation in Alzheimer's diseasede
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedRolle der Beta-Amyloid Protein Modulierung in der Alzheimer-Krankheitde
dc.contributor.refereeBayer, Thomas A. Prof. Dr.de
dc.date.examination2012-07-04de
dc.subject.dnb570 Biowissenschaften, Biologiede
dc.subject.gokMED341de
dc.subject.gokMED531de
dc.subject.gokMED280de
dc.description.abstractengAlzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disease in the elderly. It is mainly characterized by the deposition of amyloid plaques and neurofibrillary tangles. In addition, inflammatory processes in the brain are a well described feature of AD. The contribution of inflammation to the pathological progression is still under debate. Epidemiological studies have shown that the use of non-steroidal-anti-inflammatory drugs (NSAIDs) delayed the onset, slowed the cognitive decline, and decreased the incidence of AD. However, so far the results of pharmacological studies in both mice and humans are inconsistent. In this thesis, inflammatory processes in the 5XFAD mouse model were characterized before using it to study the effect of ibuprofen. Assessment of inflammatory changes in the mice, revealed an upregulation of a broad range of microglial and astroglial markers, validating the suitability of the model for studying anti-inflammatory therapeutics. The influence of long-term treatment with the NSAID ibuprofen on neuroinflammation, amyloid pathology and cognitive functions in the 5XFAD mouse model was analyzed. Treatment with ibuprofen resulted in suppression of inflammation in the 5XFAD mouse model. Surprisingly, an increase in soluble Aβ42 levels and an aggravation of some behavioral parameters were also noted, raising the question of whether suppression of inflammation is beneficial in AD. In addition to plaque development, AD patients often demonstrate an accumulation of Aβ in blood vessels (cerebral amyloid angiopathy, CAA). Occurrence of CAA is associated with increased number of hemorrhages during passive immunizations due to direct binding of anti-Aβ antibody to cerebral amyloid. For safer therapeutic approaches, it is therefore necessary to study the association of promising antibodies with the vasculature in the human brain. Our group has generated a conformation-dependent monoclonal antibody, 9D5, that selectively recognizes low-molecular weight pyroglutamate AβpE3 oligomers, and demonstrated its diagnostic and therapeutic potential. In this work, the CAA staining pattern of the 9D5 antibody was assessed and the question was addressed whether the 9D5 antibody recognizes the same amount of CAA as other Aβ antibodies. The 9D5 antibody exhibited a limited detection of CAA, indicating that passive immunization with 9D5 antibodies will likely yield fewer side effects due to possible cerebral hemorrhages in sporadic AD patients. Up to two-thirds of the AD patients also develop α-synuclein positive Lewy bodies and Lewy neurites, the major pathological hallmarks of Parkinson's disease. The interaction of α-synuclein with Aβ and the impact of α-synuclein on pathology progression has been a matter of scientific debate. In a pilot study, the effect of α-synuclein overexpression on Aβ pathology in the 5XFAD mouse model was analyzed. Stereotactic injection of α-synuclein AAV constructs led to development of Lewy neurites. Only a minor degree of overlap between Aβ and α-synuclein pathology was seen, arguing against an interaction of both proteins.de
dc.contributor.coRefereeHanisch, Uwe-Karsten Prof. Dr.de
dc.contributor.thirdRefereeSimons, Mikael Prof. Dr.de
dc.subject.topicMedicinede
dc.subject.gerAlzheimerde
dc.subject.gerIbuprofende
dc.subject.gerNSARde
dc.subject.ger5XFAD Mausmodellde
dc.subject.engAlzheimer's diseasede
dc.subject.engIbuprofende
dc.subject.engNSAIDde
dc.subject.eng5XFAD mouse-modelde
dc.subject.bk42.13de
dc.subject.bk42.63de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3618-2de
dc.identifier.purlwebdoc-3618de
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.identifier.ppn722413327de


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