dc.contributor.advisor | Müller, Michael Prof. Dr. | de |
dc.contributor.author | Fischer, Marc | de |
dc.date.accessioned | 2013-01-14T15:28:32Z | de |
dc.date.available | 2013-01-30T23:50:53Z | de |
dc.date.issued | 2012-07-26 | de |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-EFEC-F | de |
dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1581 | |
dc.description.abstract | Trotz der systemisch hypoxischen Episoden,
denen die RETT-Mäuse aufgrund des verminderten Atemantriebs
verstärkt ausgesetzt sind, findet bei diesen Tieren keine neuronale
Präkonditionierung an niedrige Sauerstofflevel statt. Stattdessen
ist die Hypoxietoleranz der Mecp2-/y-Männchen sogar geringer als
die der Tiere mit Wildtyp-Allel. Wie das verfrühte Auftreten der
HSD zeigte, konnte das hippokampale Netzwerk der Mecp2-/y-Tiere
Phasen schwerer Hypoxie nicht so lange tolerieren wie bei gesunden
Tieren. Daraus folgt, dass die neuronalen Funktionen bei
Mecp2-/y-Tieren bei Sauerstoffmangelversorgung früher verloren
gehen und unter MeCP2-Defizienz neurologische Komplikationen, bei
denen es zu Hypoxie und metabolischem Stress im Hirn kommt, wie
z.B. Schlaganfall, reduzierte Perfusion oder Schädel-Hirn-Traumata
mit begleitendem Hirnödem, eine deutlich schlechtere Prognose haben
könnten. Auf der Suche nach der Ursache der erhöhten
Hypoxieempfindlichkeit scheinen die Kaliumströme während der frühen
Phase der Hypoxie und der HSD eine bedeutende Rolle zu spielen. Die
Kaliumionenkonzentration während der HSD ist in den Mecp2-/y-Tieren
deutlich niedriger und der Eingangswiderstand der CA1-Neurone zu
Beginn der Hypoxie noch vor der eigentlichen HSD ist weniger stark
vermindert. Dies lässt auf eine Fehlfunktion neuronaler
Kaliumkanäle im RETT-Syndrom schließen, welche in weiteren
Untersuchungen auf Zell- und Einzelkanalebene auch bestätigt wurde.
Eine veränderte relative Zellschwellung während der HSD als Ursache
für die abgeschwächten extrazellulären Konzentrationsveränderungen
des Kaliums ist mittels Indikator-Verdünnungsmethode nicht zu
beobachten. Zwar sind die Neurone dichter gepackt, aber sie sind
auch kleiner und mit weniger Dendritenfortsätzen bestückt. Wenn man
annimmt, dass diese erhöhte Hypoxieempfindlichkeit sich auf das
gesamte Gehirn erstreckt, wie weiterführende Untersuchungen der
HIF-1α-Expression vermuten lassen, könnten auch die kognitive
Dysfunktion und mentale Behinderung der RETT-Patienten zumindest
teilweise durch die Atemdysregulation und damit assoziierte
intermittierende systemische Hypoxie erklärt werden. Ein Aussetzen
des Atem- und Kreislaufzentrums im Hirnstamm unter Hypoxie wäre
besonders fatal, zumal die RETT-Patienten immer wieder unter
Atemstörungen und dadurch reduziertem O2-Angebot leiden. In der Tat
versterben ungefähr 25% der RETT-Patientinnen an akutem und
unerwartetem kardiorespiratorischen Versagen (Julu et al.
1997). | de |
dc.format.mimetype | application/pdf | de |
dc.language.iso | ger | de |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ | de |
dc.title | Erhöhte Hypoxieempfindlichkeit in Hippokampusschnitten bei einem Mausmodell des RETT-Syndroms | de |
dc.type | doctoralThesis | de |
dc.title.translated | Enhanced hypoxia susceptibility in hippocampal slices from a mouse model of RETT syndrome | de |
dc.contributor.referee | Müller, Michael Prof. Dr. | de |
dc.date.examination | 2012-07-24 | de |
dc.subject.dnb | 610 Medizin, Gesundheit | de |
dc.subject.gok | Med312 | de |
dc.description.abstracteng | Rett syndrome is a neurodevelopmental
disorder caused by mutations in the X-chromosomal MECP2 gene
encoding for the transcriptional regulator methyl CpG binding
protein 2 (MeCP2). Rett patients suffer from episodic respiratory
irregularities and reduced arterial oxygen levels. To elucidate
whether such intermittent hypoxic episodes induce
adaptation/preconditioning of the hypoxia-vulnerable hippocampal
network, we analyzed its responses to severe hypoxia in adult Rett
mice. The occurrence of hypoxia-induced spreading depression (HSD)
– an experimental model for ischemic stroke – was hastened in
Mecp2-/y males. The extracellular K+ rise during HSD was attenuated
in Mecp2-/y males and the input resistance of CA1 pyramidal neurons
decreased less before HSD onset. CA1 pyramidal neurons were smaller
and more densely packed, but the cell swelling during HSD was
unaffected. The intrinsic optical signal and the propagation of HSD
were similar among the different genotypes. Basalsynaptic function
was intact, but Mecp2-/y males showed reduced paired-pulse
facilitation, higher field potential/fiber volley ratios but no
increased seizure susceptibility. Synaptic failure during hypoxia
was complete in all genotypes and the final degree of posthypoxic
synaptic recovery indistinguishable. Cellular ATP content was
normal in Mecp2-/y males, but their hematocrit was increased as was
HIF-1α expression throughout the brain. This is the first study
showing that in Rett syndrome, the susceptibility of telencephalic
neuronal networks to hypoxia is increased; the underlying molecular
mechanisms apparently involve disturbed K+ channel function. Such
an increase in hypoxia susceptibility may potentially contribute to
the vulnerability of male Rett patients who are either not viable
or severely disabled. | de |
dc.contributor.coReferee | Huppke, Peter Prof. Dr. | de |
dc.subject.topic | Medicine | de |
dc.subject.ger | Rett Mecp2 spreading depression ionselektive Mikroelektroden | de |
dc.subject.eng | Rett Mecp2 spreading depression ionselective microelektrodes | de |
dc.subject.bk | 44.37 | de |
dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3632-0 | de |
dc.identifier.purl | webdoc-3632 | de |
dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
dc.identifier.ppn | 726724122 | de |