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Erhöhte Hypoxieempfindlichkeit in Hippokampusschnitten bei einem Mausmodell des RETT-Syndroms

dc.contributor.advisorMüller, Michael Prof. Dr.de
dc.contributor.authorFischer, Marcde
dc.date.accessioned2013-01-14T15:28:32Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:53Zde
dc.date.issued2012-07-26de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-EFEC-Fde
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-1581
dc.description.abstractTrotz der systemisch hypoxischen Episoden, denen die RETT-Mäuse aufgrund des verminderten Atemantriebs verstärkt ausgesetzt sind, findet bei diesen Tieren keine neuronale Präkonditionierung an niedrige Sauerstofflevel statt. Stattdessen ist die Hypoxietoleranz der Mecp2-/y-Männchen sogar geringer als die der Tiere mit Wildtyp-Allel. Wie das verfrühte Auftreten der HSD zeigte, konnte das hippokampale Netzwerk der Mecp2-/y-Tiere Phasen schwerer Hypoxie nicht so lange tolerieren wie bei gesunden Tieren. Daraus folgt, dass die neuronalen Funktionen bei Mecp2-/y-Tieren bei Sauerstoffmangelversorgung früher verloren gehen und unter MeCP2-Defizienz neurologische Komplikationen, bei denen es zu Hypoxie und metabolischem Stress im Hirn kommt, wie z.B. Schlaganfall, reduzierte Perfusion oder Schädel-Hirn-Traumata mit begleitendem Hirnödem, eine deutlich schlechtere Prognose haben könnten. Auf der Suche nach der Ursache der erhöhten Hypoxieempfindlichkeit scheinen die Kaliumströme während der frühen Phase der Hypoxie und der HSD eine bedeutende Rolle zu spielen. Die Kaliumionenkonzentration während der HSD ist in den Mecp2-/y-Tieren deutlich niedriger und der Eingangswiderstand der CA1-Neurone zu Beginn der Hypoxie noch vor der eigentlichen HSD ist weniger stark vermindert. Dies lässt auf eine Fehlfunktion neuronaler Kaliumkanäle im RETT-Syndrom schließen, welche in weiteren Untersuchungen auf Zell- und Einzelkanalebene auch bestätigt wurde. Eine veränderte relative Zellschwellung während der HSD als Ursache für die abgeschwächten extrazellulären Konzentrationsveränderungen des Kaliums ist mittels Indikator-Verdünnungsmethode nicht zu beobachten. Zwar sind die Neurone dichter gepackt, aber sie sind auch kleiner und mit weniger Dendritenfortsätzen bestückt. Wenn man annimmt, dass diese erhöhte Hypoxieempfindlichkeit sich auf das gesamte Gehirn erstreckt, wie weiterführende Untersuchungen der HIF-1α-Expression vermuten lassen, könnten auch die kognitive Dysfunktion und mentale Behinderung der RETT-Patienten zumindest teilweise durch die Atemdysregulation und damit assoziierte intermittierende systemische Hypoxie erklärt werden. Ein Aussetzen des Atem- und Kreislaufzentrums im Hirnstamm unter Hypoxie wäre besonders fatal, zumal die RETT-Patienten immer wieder unter Atemstörungen und dadurch reduziertem O2-Angebot leiden. In der Tat versterben ungefähr 25% der RETT-Patientinnen an akutem und unerwartetem kardiorespiratorischen Versagen (Julu et al. 1997).de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isogerde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleErhöhte Hypoxieempfindlichkeit in Hippokampusschnitten bei einem Mausmodell des RETT-Syndromsde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedEnhanced hypoxia susceptibility in hippocampal slices from a mouse model of RETT syndromede
dc.contributor.refereeMüller, Michael Prof. Dr.de
dc.date.examination2012-07-24de
dc.subject.dnb610 Medizin, Gesundheitde
dc.subject.gokMed312de
dc.description.abstractengRett syndrome is a neurodevelopmental disorder caused by mutations in the X-chromosomal MECP2 gene encoding for the transcriptional regulator methyl CpG binding protein 2 (MeCP2). Rett patients suffer from episodic respiratory irregularities and reduced arterial oxygen levels. To elucidate whether such intermittent hypoxic episodes induce adaptation/preconditioning of the hypoxia-vulnerable hippocampal network, we analyzed its responses to severe hypoxia in adult Rett mice. The occurrence of hypoxia-induced spreading depression (HSD) – an experimental model for ischemic stroke – was hastened in Mecp2-/y males. The extracellular K+ rise during HSD was attenuated in Mecp2-/y males and the input resistance of CA1 pyramidal neurons decreased less before HSD onset. CA1 pyramidal neurons were smaller and more densely packed, but the cell swelling during HSD was unaffected. The intrinsic optical signal and the propagation of HSD were similar among the different genotypes. Basalsynaptic function was intact, but Mecp2-/y males showed reduced paired-pulse facilitation, higher field potential/fiber volley ratios but no increased seizure susceptibility. Synaptic failure during hypoxia was complete in all genotypes and the final degree of posthypoxic synaptic recovery indistinguishable. Cellular ATP content was normal in Mecp2-/y males, but their hematocrit was increased as was HIF-1α expression throughout the brain. This is the first study showing that in Rett syndrome, the susceptibility of telencephalic neuronal networks to hypoxia is increased; the underlying molecular mechanisms apparently involve disturbed K+ channel function. Such an increase in hypoxia susceptibility may potentially contribute to the vulnerability of male Rett patients who are either not viable or severely disabled.de
dc.contributor.coRefereeHuppke, Peter Prof. Dr.de
dc.subject.topicMedicinede
dc.subject.gerRett Mecp2 spreading depression ionselektive Mikroelektrodende
dc.subject.engRett Mecp2 spreading depression ionselective microelektrodesde
dc.subject.bk44.37de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3632-0de
dc.identifier.purlwebdoc-3632de
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.identifier.ppn726724122de


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