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Untersuchung zur Existenz des Melanocortin-4-Rezeptors im Lebergewebe von Wistarratten und die Veränderung der Genexpression auf RNA- und Proteinebene unter Induktion einer Akut-Phase-Reaktion mittels Terpentinöl

Inquiry into the existence of MC4R in rat liver cells of male Wistar rats and changes of RNA- and protein expression during acute phase response induced by tepentinoil.

by Jessica Posselt
Doctoral thesis
Date of Examination:2012-08-13
Date of issue:2012-08-02
Advisor:Prof. Dr. Dr. h.c. Giuliano Ramadori
Referee:Prof. Dr. Dr. h.c. Giuliano Ramadori
Referee:Prof. Dr. Lutz Walter
Referee:Prof. Dr. Margarete Schön
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1586

 

 

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Abstract

English

The liver as a central metabolic organ and part of the body’s own immune defence is inextricably linked with the acute phase reaction (APR) of a systemic immune reaction. Especially with respect to the breakdown of toxic substances resulting from tissue damage, liver cells play a key role. The melanocortin-4-receptor (MC4R) as a mediator of anti-inflammatory signals acts as an inhibiting factor against the production of inflammatory cytokines. The objective of this research project was both an examination of the distribution of the MC4R during the APR in the liver, as well as an evaluation of its pathophysiological significance therein. In a rat model, an APR was induced by intramuscular injection of turpentine oil (TO). At defined points of time after the injection, RNA was extracted from both liver and brain tissues and serum samples. In addition, immunostaining of tissue sections was performed and proteins were isolated. The presence of the MC4R in the rat liver could be established using PCR and Western Blot analyses as well as immunofluorescence and peroxidase stainings. In comparison with an untreated cohort of control animals, a significantly raised protein expression of the MC4R could be shown at 4 hours, 6 hours and 12 hours after APR induction. Immunohistology established the presence of the MC4R in the nucleus of parenchymal and non-parenchymal liver cells. Furthermore an expression shift from the cytoplasm to the nucleus was observed. MC4R was also shown to be present in Kupffer cell and hepatocyte cultures. In summary, the present work demonstrates that the MC4R is not only expressed in the brain but also in the liver of rats. Its expression is increased after APR induction. We assume that MC4R-mediated signal transduction pathways play a significant regulatory role by limiting the synthesis of pro-inflammatory cytokines during the APR.
Keywords: Melanocortin-4-receptor; Cytokines; Liver; Brain; acute phase response

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Die Leber als zentrales Stoffwechselorgan und Teil der körpereigenen Immunabwehr, ist untrennbar mit der Akut-Phase-Reaktion (APR) im Rahmen einer systemischen Immunreaktion verbunden. Gerade hinsichtlich des Abbaus toxischer Substanzen, ausgehend von Gewebeschädigungen übernimmt die Leberzellen eine Schlüsselrolle. Der Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R), als Mediator anti-inflammatorischer Signale, hat einen hemmenden Einfluss auf die Produktion verschiedener pro-inflammatorischer Zytokine. Ziel der vorliegenden Forschungsarbeit war die Untersuchung der Distribution, wie die Evaluation der pathophysiologischen Bedeutung des MC4R während der APR in der Leber. Die Induktion der APR erfolgte durch intramuskuläre Terpentinöl- Injektion (TO) anhand eines Rattenmodels. Zu definierten Zeitpunkten nach Injektion, wurde aus Leber- und Hirngewebe, sowie aus Serumproben RNA extrahiert, zudem wurden Immunfärbungen von Gewebeschnitten durchgeführt und Proteine isoliert. Der MC4R konnte mittels PCR- und Western Blot-Analysen, als auch durch Immunfluoreszenz-und Peroxidasefärbung in der Rattenleber nachgewiesen werden. 4h, 6h und 12h nach Induktion der APR konnte eine signifikant gesteigerte Proteinexpression des MC4R im Vergleich zur unbehandelten Kontrolltiergruppe gezeigt werden. Die Immunhistologie erbrachte den Nachweis des MC4R im Nukleus von Parenchym- und Nicht-Parenchymzellen der Leber; des Weiteren konnte ein Shift der Expression vom Zytoplasma in den Zellkern während der APR beobachtet werden. Ebenso konnte in Kupfferzell- und Hepatozytenkulturen der Nachweis des MC4R erbracht werden. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass der MC4R nicht nur im Gehirn der Ratte, sondern auch in Leberzellen exprimiert wird. Nach Induktion der APR zeigt sich dessen Expression gesteigert. Wir gehen davon aus, dass MC4R-vermittelte Signalstransduktionsweg, über die Limitierung der Synthese von pro-inflammatorischen Zytokinen während der APR, eine wesentliche regulatorische Rolle spielen.
Schlagwörter: Melanocortin-4-Rezeptor; Zytokine; Leber; Gehirn; Akut-Phase-Reaktion
 

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