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Bedeutung der Blockade des lokalen Angiotensinsystems für die chronisch progrediente Niereninsuffizienz im Rahmen der Alport-Nephritis

Significance of Blockade of the Local Angiotensin System for Chronic Progressive Renal Insufficiency in context of alport nephritis

by Sebastian Bemme
Doctoral thesis
Date of Examination:2012-09-03
Date of issue:2012-08-30
Advisor:Prof. Dr. Frank Strutz
Referee:Prof. Dr. Frank Strutz
Referee:PD Dr. Wolfgang Krick
Referee:Prof. Dr. Jörg Wilting
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1602

 

 

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Abstract

English

The alport syndrome is the second most common hereditary renal disease, that is characterized by chronic and progressive renal failure. The main therapeutic focus at present is to delay the progression of the disease, since the renal transplantation is the only effective therapeutic strategy available. The blockade of the local angiotensin system by means of ACE inhibitors or AT1 receptor antagonists (AT1RA) represents a promising attempt to delay the progression of alport nephritis and the accompanying tubulointerstitial fibrosis. In the present study, the author using the animal model of the collagen4A3 deficient mice (COL4A3-/-) examines the effectiveness of ACE inhibitor Enalapril (EN) and AT1RA Irbesartan (IB) in delaying the progression of the chronic renal insufficiency. Furthermore, the diminished degradation of interstitial matrix components by the plasminogen plasmin system contributes to the disease progression, besides the increased production of extracellular matrix in tubulointerstitial fibrosis. In contrast to reduction of progression of renal fibrosis the Bone Morphogenetic Protein 7 (BMP7), a morphogen of TGFβ superfamily, has the ability to stop renal fibrosis completely and even reverse it. Therefore the expression of Plasminogen Activator Inhibitor 1 (PAI1), BMP7 and its receptor ALK3 in the context of the alport nephritis and under medication with Enalapril and Irbesartan was examined additionally. COL4A3-/- animals were treated with 10 mg/kg KG Enalapril (n = 14), 50 mg/kg KG Irbesartan (n = 12) or placebo (n = 17), sacrificed after 70 days and tissue samples were harvested. Kidney function was determined using the creatinine and blood urea nitrogen (BUN). Siriusred staining and hydroxyproline assay served for the quantification of renal fibrosis. Expression analysis were carried out by means of RT-PCR, immunohistochemistry and immunofluorescence. In comparison with untreated COL4A3-/- animals, the treated animals (EN-COL4A3-/- and IB-COL4A3-/-) show a significantly lower concentration of the retention values of creatinine and BUN in the serum, a less distinctive tubulointerstitial proliferation, and tubulointerstitial fibrosis with a lower accumulation of alpha smooth muscle actin and FSP1 expressing fibroblasts in which Irbesartan shows a stronger effect. COL4A3-/- animals display a PAI1 overexpression which is considerably less distinct in treated animals. Furthermore, COL4A3-/- animals in comparison with wildtype animals show a significant reduction of the BMP7 expression in the renal parenchyma, whereas this difference is diminished after Enalapril medication but not with Irbesartan medication. Both EN-COL4A3-/- and IB-COL4A3-/- animals show an increased expression of the BMP7 receptor ALK3 compared to wildtype and untreated COL4A3-/- animals. The present study confirms that the blockade of the local angiotensin system leads to the delay of progression of the chronic progressive renal insufficiency in the context of alport nephritis where the AT1RA Irbesartan shows stronger effects than the ACE inhibitor Enalapril. The question which of the two drug classes is more suitable for general treatment of chronic renal insufficiency cannot be answered by the present study. Also the relevance of less reduced BMP7 expression, the ALK3 overexpression and the lowered PAI1 expression by RAS blockade, for the reduction of progression of the tubulointerstitial fibrosis is not completely resolved.
Keywords: renal insufficiency; alport syndrome; angiotensin; fibrosis; ACE inhibitor; enalapril; AT1 receptor antagonist

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Das Alport-Syndrom ist die zweithäufigste Ursache einer hereditären chronisch progredienten Niereninsuffizienz, wobei derzeit in der Behandlung die Progressionsminderung der Erkrankung im Vordergrund steht, da eine kausale Therapie nur mittels Nierentransplantation möglich ist. Die Blockade des lokalen Angiotensinsystems mittels ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptor-Antagonisten (AT1RA) stellt einen vielversprechenden Ansatz zur Progressionsminderung der Alport-Nephritis und der damit einhergehenden tubulointerstitiellen Fibrosierung dar. In der vorliegenden Studie untersucht der Autor im Tiermodell der Kollagen4A3-defizienten Mäuse (COL4A3-/-) den ACE-Hemmer Enalapril (EN) und den AT1RA Irbesartan (IB) hinsichtlich ihrer Wirksamkeit die Progression der chronischen Niereninsuffizienz zu verzögern. Des Weiteren spielt neben der vermehrten Produktion interstitieller Matrixbestandteile der verminderte Abbau derselben durch das Plasminogen-Plasmin-System bei der tubulointerstitiellen Fibrosierung eine entscheidende Rolle. Im Gegensatz zur Progressionsminderung der renalen Fibrosierung ist das Bone Morphogenetic Protein-7 (BMP-7), ein Morphogen aus der TGF-β-Superfamilie, in der Lage, die renale Fibrosierung gänzlich zu stoppen und sogar umzukehren. Daher wird zusätzlich die Expression des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-1), des BMP-7 und dessen Rezeptors ALK-3 im Rahmen der Alport-Nephritis und unter Medikation mit Enalapril bzw. Irbesartan untersucht. COL4A3-/--Tiere wurden mit 10 mg/kg KG Enalapril (n=14), 50 mg/kg KG Irbesartan (n=12) oder Placebo (n=17) behandelt und nach 70 Tagen getötet. Die Nierenfunktion wurde anhand der Kreatinin- und Harnstoff-N-Konzentration im Serum bestimmt. Zur Quantifizierung der renalen Fibrosierung dienten die Pikrosiriusrot-Färbung und der Hydroxy-Prolin-Assay. Die Expressionsanalysen erfolgten mittels RT-PCR, Immunhistochemie und Immunfluoreszenz. EN- und IB-COL4A3-/--Tiere zeigen im Vergleich zu unbehandelten COL4A3-/--Tieren eine signifikant niedrigere Konzentration der Retentionswerte Kreatinin und Harnstoff-N im Serum und weisen eine weniger stark ausgeprägte tubulointerstitielle Proliferation und Fibrosierung mit geringerer Akkumulation Alpha-Glattmuskel-Aktin und FSP-1 exprimierender Fibroblasten auf, wobei Irbesartan im Vergleich zu Enalapril einen stärkeren Effekt zeigt. Bei COL4A3-/--Tieren kommt es zu einer PAI-1-Überexpression, welche bei den behandelten COL4A3-/--Tieren deutlich geringer ausgeprägt ist. Des Weiteren zeigen COL4A3-/--Tiere im Vergleich zum Wildtyp eine signifikante Verminderung der BMP-7-Expression im Nierenparenchym, wobei dieser Unterschied nach Enalapril-Medikation vermindert und nach Irbesartan-Medikation nicht zu finden ist. Sowohl EN-COL4A3-/-- als auch IB-COL4A3-/--Tiere weisen im Vergleich zu unbehandelten COL4A3-/--Tieren als auch zum Wildtyp eine erhöhte Expression des BMP-7-Rezeptors ALK-3 auf. In der vorliegenden Studie wird im Tierexperiment bestätigt, dass die Blockade des lokalen Angiotensinsystems zur Progressionsminderung der chronisch progredienten Niereninsuffizienz im Rahmen der Alport-Nephritis führt, wobei der AT1RA Irbesartan stärkere Effekte zeigt als der ACE-Hemmer Enalapril. Die Frage, welche der beiden Substanzklassen für die Behandlung einer chronisch progredienten Niereninsuffizienz generell besser geeignet ist, lässt sich anhand der vorliegenden Studie allerdings nicht beantworten. Die Relevanz der mit der RAS-Blockade assoziierten weniger stark ausgeprägten Abnahme der BMP-7-Expression, der ALK-3-Überexpression und der geringeren PAI-1-Expression für die Progressionsminderung der tubulointerstitiellen Fibrosierung ist noch nicht vollständig geklärt.
Schlagwörter: Niereninsuffizienz; Alport-Syndrom; Angiotensin; Fibrosierung; ACE-Hemmer; Enalapril; AT1-Rezeptor-Antagonist; Irbesartan
 

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