Bedeutung der Blockade des lokalen Angiotensinsystems für die chronisch progrediente Niereninsuffizienz im Rahmen der Alport-Nephritis

Abstract

Das Alport-Syndrom ist die zweithäufigste Ursache einer hereditären chronisch progredienten Niereninsuffizienz, wobei derzeit in der Behandlung die Progressionsminderung der Erkrankung im Vordergrund steht, da eine kausale Therapie nur mittels Nierentransplantation möglich ist. Die Blockade des lokalen Angiotensinsystems mittels ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptor-Antagonisten (AT1RA) stellt einen vielversprechenden Ansatz zur Progressionsminderung der Alport-Nephritis und der damit einhergehenden tubulointerstitiellen Fibrosierung dar. In der vorliegenden Studie untersucht der Autor im Tiermodell der Kollagen4A3-defizienten Mäuse (COL4A3-/-) den ACE-Hemmer Enalapril (EN) und den AT1RA Irbesartan (IB) hinsichtlich ihrer Wirksamkeit die Progression der chronischen Niereninsuffizienz zu verzögern. Des Weiteren spielt neben der vermehrten Produktion interstitieller Matrixbestandteile der verminderte Abbau derselben durch das Plasminogen-Plasmin-System bei der tubulointerstitiellen Fibrosierung eine entscheidende Rolle. Im Gegensatz zur Progressionsminderung der renalen Fibrosierung ist das Bone Morphogenetic Protein-7 (BMP-7), ein Morphogen aus der TGF-β-Superfamilie, in der Lage, die renale Fibrosierung gänzlich zu stoppen und sogar umzukehren. Daher wird zusätzlich die Expression des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-1), des BMP-7 und dessen Rezeptors ALK-3 im Rahmen der Alport-Nephritis und unter Medikation mit Enalapril bzw. Irbesartan untersucht. COL4A3-/--Tiere wurden mit 10 mg/kg KG Enalapril (n=14), 50 mg/kg KG Irbesartan (n=12) oder Placebo (n=17) behandelt und nach 70 Tagen getötet. Die Nierenfunktion wurde anhand der Kreatinin- und Harnstoff-N-Konzentration im Serum bestimmt. Zur Quantifizierung der renalen Fibrosierung dienten die Pikrosiriusrot-Färbung und der Hydroxy-Prolin-Assay. Die Expressionsanalysen erfolgten mittels RT-PCR, Immunhistochemie und Immunfluoreszenz. EN- und IB-COL4A3-/--Tiere zeigen im Vergleich zu unbehandelten COL4A3-/--Tieren eine signifikant niedrigere Konzentration der Retentionswerte Kreatinin und Harnstoff-N im Serum und weisen eine weniger stark ausgeprägte tubulointerstitielle Proliferation und Fibrosierung mit geringerer Akkumulation Alpha-Glattmuskel-Aktin und FSP-1 exprimierender Fibroblasten auf, wobei Irbesartan im Vergleich zu Enalapril einen stärkeren Effekt zeigt. Bei COL4A3-/--Tieren kommt es zu einer PAI-1-Überexpression, welche bei den behandelten COL4A3-/--Tieren deutlich geringer ausgeprägt ist. Des Weiteren zeigen COL4A3-/--Tiere im Vergleich zum Wildtyp eine signifikante Verminderung der BMP-7-Expression im Nierenparenchym, wobei dieser Unterschied nach Enalapril-Medikation vermindert und nach Irbesartan-Medikation nicht zu finden ist. Sowohl EN-COL4A3-/-- als auch IB-COL4A3-/--Tiere weisen im Vergleich zu unbehandelten COL4A3-/--Tieren als auch zum Wildtyp eine erhöhte Expression des BMP-7-Rezeptors ALK-3 auf. In der vorliegenden Studie wird im Tierexperiment bestätigt, dass die Blockade des lokalen Angiotensinsystems zur Progressionsminderung der chronisch progredienten Niereninsuffizienz im Rahmen der Alport-Nephritis führt, wobei der AT1RA Irbesartan stärkere Effekte zeigt als der ACE-Hemmer Enalapril. Die Frage, welche der beiden Substanzklassen für die Behandlung einer chronisch progredienten Niereninsuffizienz generell besser geeignet ist, lässt sich anhand der vorliegenden Studie allerdings nicht beantworten. Die Relevanz der mit der RAS-Blockade assoziierten weniger stark ausgeprägten Abnahme der BMP-7-Expression, der ALK-3-Überexpression und der geringeren PAI-1-Expression für die Progressionsminderung der tubulointerstitiellen Fibrosierung ist noch nicht vollständig geklärt.