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Effects of Wnt and different TLR stimulations on microglia-induced invasion of breast cancer cells

by Eugenia Han-Ning Chuang
Doctoral thesis
Date of Examination:2011-07-04
Date of issue:2012-10-31
Advisor:PD Dr. Tobias Pukrop
Referee:Prof. Dr. Claudia Binder
Referee:Prof. Dr. Uwe-Karsten Hanisch
Referee:Prof. Dr. Heidi Hahn
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1632

 

 

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Name:chuang_eugenia.pdf
Size:3.16Mb
Format:PDF
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Abstract

English

The role of the benign microenvironment in the primary tumor has recently come into focus. In particular, research has shown that blood-derived macrophages may support tumor progression. By contrast, the role of resident macrophages in metastatic organs, has barely been investigated, especially in brain metastases. Because of the severe therapeutic problems posed by brain metastasis, we focused on the role of microglia in this process. To better study the direct interaction between carcinoma cells and living brain tissue, we developed a new coculture model combining an organotypic mouse brain slice with an adjacent tumor cell deposit. We showed that microglia enhance invasion and colonization by breast cancer cells, serving as an active transporter and guiding rail. Proinvasive microglia exhibit an altered morphology, but do not exhibit up-regulation of M2-like activation-associated cytokines or differential gene expression. Bacterial lipopolysacharide (LPS), activating Toll-like receptor (TLR) 4 signaling, prompted a classical M1 phenotype in tumor-instructed microglia and reducing their proinvasive function. A comparable effect on tumor cell invasion may be achieved by inactivating microglia via clodronate or by inhibiting Wnt signaling either at the receptor level or at the Wnt downstream target, CXCR4. Importantly, we found that TLR (4) and nitric oxide (NO) signaling played an ambiguous role, depending on the involved TLR signaling pathways via the adaptor proteins MyD88 and TRIF. While MyD88 signaling in microglia was required for tumor support, (additional) activation of the TRIF route could reverse the outcome. Taken together, our data revealed that microglial cells play a key role in tumor progression, with both Wnt and TLR signaling as well as certain common targets being critical elements in this process.
Keywords: Brain metastasis; carcinoma; tumor colonization; Microglia; brain slice coculture model; Tumor cells; breast cancer; Wnt signaling; TLR signaling; LPS

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Seit einigen Jahren steht die Rolle der benignen Zellen eines Primärtumors im Fokus der Forschung. In diesem Zusammenhang konnte bereits gezeigt werden, dass vor allem aus dem Blut eingewanderte Makrophagen die Tumorprogression fördern können. Die Rolle der residenten Makrophagen während der Metastasierung von Tumorzellen, insbesondere der zerebralen Metastasierung, wurde jedoch erst wenig untersucht. Aufgrund der stark eingeschränkten Therapiemöglichkeiten zerebraler Metastasierung, analysierten wir die Rolle der Mikroglia in diesem Prozess. Um die direkte Interaktion zwischen Karzinomzellen und dem lebenden Hirngewebe besser untersuchen zu können, etablierten wir ein neuartiges Ko-Kulturmodell, das einen murinen organotypischen Hirnschnitt und einen angrenzenden Tumorplug umfasste. Wir zeigten, dass Mikroglia die Invasion und Kolonisation von Mammakarzinomzellen fördern indem sie als aktive Transporter dienen. Proinvasive Mikroglia zeigten eine veränderte Morphologie jedoch keine gesteigerte Expression von Cytokinen des M2-Phänotyps noch eine veränderte Genexpression. Die Aktivierung des Toll-like Rezeptor (TLR) 4 Signalwegs durch bakterielles Lipopolysaccharid (LPS) induzierte einen klassischen M1-Phänotyp in Mikroglia, die durch Tumorzellen beeinflusst wurden, und auf diese Weise eine Hemmung der proinvasiven Funktion. Ein ähnlicher Effekt auf die Invasion der Tumorzellen wurde durch die Hemmung der Mikroglia mittels Clodronat oder die Inaktivierung des WNT Signalwegs durch Hemmung des Rezeptors oder des WNT Zielgens CXCR4 erreicht. Eine wesentliche Erkenntnis war, dass TLR (4) sowie Stickstoffoxid (NO) eine vielseitige Funktion aufwiesen, die über die Adaptorproteine MyD88 und TRIF des TLR Signalwegs vermittelt wurde. Während der Signalweg über MyD88 in Mikroglia für die Tumor fördernden Effekte erforderlich war, konnte die (zusätzliche) Aktivierung des Signalwegs über TRIF das Resultat umkehren. Zusammenfassend zeigten unsere Daten, dass Mikroglia eine Schlüsselfunktion in der Tumorprogression aufweisen, wobei sowohl der WNT Signalweg als auch der TLR Signalweg aber auch bestimmte gemeinsame Ziele entscheidende Funktionen in diesem Prozess vermitteln.
Schlagwörter: zerebraler Metastasierung; Karzinomzellen; Ko-Kulturmodell; organotypischen Hirnschnitt; Mammakarzinomzellen; WNT Signalweg; TLR Signalweg
 

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