dc.contributor.advisor | Pukrop, Tobias PD Dr. | de |
dc.contributor.author | Chuang, Eugenia Han-Ning | de |
dc.date.accessioned | 2013-01-14T15:33:06Z | de |
dc.date.available | 2013-07-04T22:50:04Z | de |
dc.date.issued | 2012-10-31 | de |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-F01F-7 | de |
dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1632 | |
dc.description.abstract | Seit einigen Jahren steht die Rolle
der benignen Zellen eines Primärtumors im Fokus der Forschung. In
diesem Zusammenhang konnte bereits gezeigt werden, dass vor allem
aus dem Blut eingewanderte Makrophagen die Tumorprogression fördern
können. Die Rolle der residenten Makrophagen während der
Metastasierung von Tumorzellen, insbesondere der zerebralen
Metastasierung, wurde jedoch erst wenig untersucht. Aufgrund der
stark eingeschränkten Therapiemöglichkeiten zerebraler
Metastasierung, analysierten wir die Rolle der Mikroglia in diesem
Prozess. Um die direkte Interaktion zwischen Karzinomzellen und dem
lebenden Hirngewebe besser untersuchen zu können, etablierten wir
ein neuartiges Ko-Kulturmodell, das einen murinen organotypischen
Hirnschnitt und einen angrenzenden Tumorplug umfasste. Wir zeigten,
dass Mikroglia die Invasion und Kolonisation von
Mammakarzinomzellen fördern indem sie als aktive Transporter
dienen. Proinvasive Mikroglia zeigten eine veränderte Morphologie
jedoch keine gesteigerte Expression von Cytokinen des M2-Phänotyps
noch eine veränderte Genexpression. Die Aktivierung des Toll-like
Rezeptor (TLR) 4 Signalwegs durch bakterielles Lipopolysaccharid
(LPS) induzierte einen klassischen M1-Phänotyp in Mikroglia, die
durch Tumorzellen beeinflusst wurden, und auf diese Weise eine
Hemmung der proinvasiven Funktion. Ein ähnlicher Effekt auf die
Invasion der Tumorzellen wurde durch die Hemmung der Mikroglia
mittels Clodronat oder die Inaktivierung des WNT Signalwegs durch
Hemmung des Rezeptors oder des WNT Zielgens CXCR4 erreicht. Eine
wesentliche Erkenntnis war, dass TLR (4) sowie Stickstoffoxid (NO)
eine vielseitige Funktion aufwiesen, die über die Adaptorproteine
MyD88 und TRIF des TLR Signalwegs vermittelt wurde. Während der
Signalweg über MyD88 in Mikroglia für die Tumor fördernden Effekte
erforderlich war, konnte die (zusätzliche) Aktivierung des
Signalwegs über TRIF das Resultat umkehren.
Zusammenfassend zeigten unsere Daten, dass Mikroglia eine
Schlüsselfunktion in der Tumorprogression aufweisen, wobei sowohl
der WNT Signalweg als auch der TLR Signalweg aber auch bestimmte
gemeinsame Ziele entscheidende Funktionen in diesem Prozess
vermitteln. | de |
dc.format.mimetype | application/pdf | de |
dc.language.iso | eng | de |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ | de |
dc.title | Effects of Wnt and different TLR stimulations on microglia-induced invasion of breast cancer cells | de |
dc.type | doctoralThesis | de |
dc.contributor.referee | Binder, Claudia Prof. Dr. | de |
dc.date.examination | 2011-07-04 | de |
dc.subject.dnb | 000 Allgemeines, Wissenschaft | de |
dc.subject.gok | MED 280 | de |
dc.subject.gok | MED 340 | de |
dc.description.abstracteng | The role of the benign microenvironment in
the primary tumor has recently come into focus. In particular,
research has shown that blood-derived macrophages may support tumor
progression. By contrast, the role of resident macrophages in
metastatic organs, has barely been investigated, especially in
brain metastases. Because of the severe therapeutic problems posed
by brain metastasis, we focused on the role of microglia in this
process. To better study the direct interaction between carcinoma
cells and living brain tissue, we developed a new coculture model
combining an organotypic mouse brain slice with an adjacent tumor
cell deposit. We showed that microglia enhance invasion and
colonization by breast cancer cells, serving as an active
transporter and guiding rail. Proinvasive microglia exhibit an
altered morphology, but do not exhibit up-regulation of M2-like
activation-associated cytokines or differential gene expression.
Bacterial lipopolysacharide (LPS), activating Toll-like receptor
(TLR) 4 signaling, prompted a classical M1 phenotype in
tumor-instructed microglia and reducing their proinvasive function.
A comparable effect on tumor cell invasion may be achieved by
inactivating microglia via clodronate or by inhibiting Wnt
signaling either at the receptor level or at the Wnt downstream
target, CXCR4. Importantly, we found that TLR (4) and nitric oxide
(NO) signaling played an ambiguous role, depending on the involved
TLR signaling pathways via the adaptor proteins MyD88 and TRIF.
While MyD88 signaling in microglia was required for tumor support,
(additional) activation of the TRIF route could reverse the
outcome. Taken together, our data revealed that microglial cells
play a key role in tumor progression, with both Wnt and TLR
signaling as well as certain common targets being critical elements
in this process. | de |
dc.contributor.coReferee | Hanisch, Uwe-Karsten Prof. Dr. | de |
dc.contributor.thirdReferee | Hahn, Heidi Prof. Dr. | de |
dc.subject.topic | Medicine | de |
dc.subject.ger | zerebraler Metastasierung | de |
dc.subject.ger | Karzinomzellen | de |
dc.subject.ger | Ko-Kulturmodell | de |
dc.subject.ger | organotypischen Hirnschnitt | de |
dc.subject.ger | Mammakarzinomzellen | de |
dc.subject.ger | WNT Signalweg | de |
dc.subject.ger | TLR Signalweg | de |
dc.subject.eng | Brain metastasis | de |
dc.subject.eng | carcinoma | de |
dc.subject.eng | tumor colonization | de |
dc.subject.eng | Microglia | de |
dc.subject.eng | brain slice coculture model | de |
dc.subject.eng | Tumor cells | de |
dc.subject.eng | breast cancer | de |
dc.subject.eng | Wnt signaling | de |
dc.subject.eng | TLR signaling | de |
dc.subject.eng | LPS | de |
dc.subject.bk | 30.00 Naturwissenschaften allgemein | de |
dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3759-9 | de |
dc.identifier.purl | webdoc-3759 | de |
dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
dc.description.embargoed | 2013-07-04 | de |
dc.identifier.ppn | 773527680 | |