Einfluss von Pravastatin auf die Kontraktion und auf die PI3K-Akt-Signal-Kaskade in isoliertem Kaninchen- und isoliertem insuffizienten Humanmyokard
Effects of pravastatin on the contraction and the PI3K-Akt signaling pathway in isolated rabbit and isolated failing human myocardium
by Shila Pazahr
Date of Examination:2013-01-30
Date of issue:2012-11-20
Advisor:Prof. Dr. Burkert Pieske
Referee:Prof. Dr. Burkert Pieske
Referee:Prof. Dr. Johannes Lutz
Referee:Prof. Dr. Dr. Thomas Crozier
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Abstract
English
Statins have besides the lipid lowering effect, a number of pleiotropic effects, which could be of additional therapeutic benefit. In this study the direct effects of pravastatin on the myocardium were examined, which might be of therapeutic relevance in heart failure. The experiments were performed on isolated human failing trabeculae or isolated adult rabbit cardiomyocytes. The results show that pravastatin in therapeutic concentrations has no acute or medium term measurable impact on contractility of isolated human heart muscle strips. A long-term effect cannot be ruled out. Using western blot analysis, we examined the cardiac anti-apoptotic Akt-GSK3 signaling pathway at insufficient myocardium and the effects of pravastatin on this cell-survival pathway. Thereby the expression level and the phosphorylation of Akt and GSK3 were determined. Our data suggest a decreased activation of this signaling cascade in terminally insufficient human cardiac ventricle tissue compared to non-insufficient control hearts. Pravastatin activates the Akt-GSK3 signaling pathway via the PI3-kinase in insufficient human ventricular trabeculae as well as in isolated rabbit cardiomyocytes, possible counteracting the increased apoptosis in a heart failure. The increased activity of this signaling pathway may also involve an induction of SERCA2a expression, which is characteristic decreased in heart failure. Further investigations are necessary to clarify the clinical relevance of this effect. Another effect of the pravastatin-mediated activation of PI3K-Akt signaling pathway was an acute increase in cytosolic NO production which could be detected in cardiomyocytes using confocal microscopy. From the results of this study it can be concluded that pravastatin has direct effects on the myocardium, which may cause acute and chronic cardioprotective properties and may be of therapeutic benefit in heart failure.
Keywords: Statin; heart failure;
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Statine besitzen neben der lipidsenkenden
Wirkung eine Reihe von pleiotropen Effekten, die von zusätzlichem
therapeutischen Nutzen sein könnten. In der vorliegenden Arbeit
wurden direkte Wirkungen von Pravastatin auf das Myokard
untersucht, die bei der Herzinsuffizienz von therapeutischer
Relevanz sein könnten. Die Experimente wurden an isolierten
insuffizienten humanen Trabekelpräparaten oder an isolierten
adulten Kaninchen-Kardiomyozyten durchgeführt. Die Ergebnisse
zeigen für Pravastatin in therapeutischer Konzentration keinen
akuten oder mittelfristig messbaren Einfluss auf die Kontraktilität
in isolierten humanen Herzmuskelstreifen. Ein längerfristiger
Effekt kann aber nicht ausgeschlossen werden. Mit Hilfe von
Western-Blot-Analysen haben wir die kardiale, antiapoptotische
Akt-GSK3-Signalkaskade in insuffizientem Myokard sowie den
Einfluss von Pravastatin auf diesen „Cell-survival-pathway“
untersucht. Dabei wurden das Expressionsniveau und der
Phosphorylierungsgrad von Akt und GSK3 bestimmt. Unsere Daten
deuten auf eine verminderte Aktivierung dieser Signalkaskade in
terminal insuffizientem humanen Herzventrikelgewebe im Vergleich zu
nicht-insuffzienten Kontrollherzen hin. Pravastatin aktiviert die
Akt-GSK3-Signalkaskade über die PI3-Kinase in humanen
insuffizienten Ventrikelpräparaten sowie in isolierten
Kaninchen-Kardiomyozyten, was der erhöhten Apoptoserate im Rahmen
einer Herzinsuffizienz entgegenwirken könnte. Die erhöhte Aktivität
dieser Signalkaskade zieht möglicherweise auch eine Induktion der
SERCA2a-Expression nach sich, die bei der Herzinsuffizienz
charakteristisch erniedrigt ist. Zur Klärung der klinischen
Relevanz dieses Effektes sind weiterführende Untersuchungen
erforderlich. Als weiterer Effekt einer Pravastatin-vermittelten
Aktivierung der PI3K-Akt- Signalkaskade konnte mittels
Konfokalmikroskopie ein akuter Anstieg der zytosolischen
NO-Produktion in Kardiomyozyten nachgewiesen werden. Aus den
Ergebnissen der vorliegenden Arbeit lässt sich schlussfolgern, dass
Pravastatin direkte Einflüsse auf das Myokard besitzt, die
möglicherweise akute sowie chronische kardioprotektive
Eigenschaften bewirken und bei der Herzinsuffizienz von
therapeutischem Nutzen sein könnten.
Schlagwörter: Statine; Herzinsuffizienz;