Einfluss von Pravastatin auf die Kontraktion und auf die PI3K-Akt-Signal-Kaskade in isoliertem Kaninchen- und isoliertem insuffizienten Humanmyokard

Abstract

Statine besitzen neben der lipidsenkenden Wirkung eine Reihe von pleiotropen Effekten, die von zusätzlichem therapeutischen Nutzen sein könnten. In der vorliegenden Arbeit wurden direkte Wirkungen von Pravastatin auf das Myokard untersucht, die bei der Herzinsuffizienz von therapeutischer Relevanz sein könnten. Die Experimente wurden an isolierten insuffizienten humanen Trabekelpräparaten oder an isolierten adulten Kaninchen-Kardiomyozyten durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen für Pravastatin in therapeutischer Konzentration keinen akuten oder mittelfristig messbaren Einfluss auf die Kontraktilität in isolierten humanen Herzmuskelstreifen. Ein längerfristiger Effekt kann aber nicht ausgeschlossen werden. Mit Hilfe von Western-Blot-Analysen haben wir die kardiale, antiapoptotische Akt-GSK3-Signalkaskade in insuffizientem Myokard sowie den Einfluss von Pravastatin auf diesen „Cell-survival-pathway“ untersucht. Dabei wurden das Expressionsniveau und der Phosphorylierungsgrad von Akt und GSK3 bestimmt. Unsere Daten deuten auf eine verminderte Aktivierung dieser Signalkaskade in terminal insuffizientem humanen Herzventrikelgewebe im Vergleich zu nicht-insuffzienten Kontrollherzen hin. Pravastatin aktiviert die Akt-GSK3-Signalkaskade über die PI3-Kinase in humanen insuffizienten Ventrikelpräparaten sowie in isolierten Kaninchen-Kardiomyozyten, was der erhöhten Apoptoserate im Rahmen einer Herzinsuffizienz entgegenwirken könnte. Die erhöhte Aktivität dieser Signalkaskade zieht möglicherweise auch eine Induktion der SERCA2a-Expression nach sich, die bei der Herzinsuffizienz charakteristisch erniedrigt ist. Zur Klärung der klinischen Relevanz dieses Effektes sind weiterführende Untersuchungen erforderlich. Als weiterer Effekt einer Pravastatin-vermittelten Aktivierung der PI3K-Akt- Signalkaskade konnte mittels Konfokalmikroskopie ein akuter Anstieg der zytosolischen NO-Produktion in Kardiomyozyten nachgewiesen werden. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit lässt sich schlussfolgern, dass Pravastatin direkte Einflüsse auf das Myokard besitzt, die möglicherweise akute sowie chronische kardioprotektive Eigenschaften bewirken und bei der Herzinsuffizienz von therapeutischem Nutzen sein könnten.