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dc.contributor.advisor Pieske, Burkert Prof. Dr. de
dc.contributor.author Pazahr, Shila de
dc.date.accessioned 2013-01-14T15:34:46Z de
dc.date.available 2013-02-11T23:50:05Z de
dc.date.issued 2012-11-20 de
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-F032-A de
dc.description.abstract Statine besitzen neben der lipidsenkenden Wirkung eine Reihe von pleiotropen Effekten, die von zusätzlichem therapeutischen Nutzen sein könnten. In der vorliegenden Arbeit wurden direkte Wirkungen von Pravastatin auf das Myokard untersucht, die bei der Herzinsuffizienz von therapeutischer Relevanz sein könnten. Die Experimente wurden an isolierten insuffizienten humanen Trabekelpräparaten oder an isolierten adulten Kaninchen-Kardiomyozyten durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen für Pravastatin in therapeutischer Konzentration keinen akuten oder mittelfristig messbaren Einfluss auf die Kontraktilität in isolierten humanen Herzmuskelstreifen. Ein längerfristiger Effekt kann aber nicht ausgeschlossen werden. Mit Hilfe von Western-Blot-Analysen haben wir die kardiale, antiapoptotische Akt-GSK3-Signalkaskade in insuffizientem Myokard sowie den Einfluss von Pravastatin auf diesen „Cell-survival-pathway“ untersucht. Dabei wurden das Expressionsniveau und der Phosphorylierungsgrad von Akt und GSK3 bestimmt. Unsere Daten deuten auf eine verminderte Aktivierung dieser Signalkaskade in terminal insuffizientem humanen Herzventrikelgewebe im Vergleich zu nicht-insuffzienten Kontrollherzen hin. Pravastatin aktiviert die Akt-GSK3-Signalkaskade über die PI3-Kinase in humanen insuffizienten Ventrikelpräparaten sowie in isolierten Kaninchen-Kardiomyozyten, was der erhöhten Apoptoserate im Rahmen einer Herzinsuffizienz entgegenwirken könnte. Die erhöhte Aktivität dieser Signalkaskade zieht möglicherweise auch eine Induktion der SERCA2a-Expression nach sich, die bei der Herzinsuffizienz charakteristisch erniedrigt ist. Zur Klärung der klinischen Relevanz dieses Effektes sind weiterführende Untersuchungen erforderlich. Als weiterer Effekt einer Pravastatin-vermittelten Aktivierung der PI3K-Akt- Signalkaskade konnte mittels Konfokalmikroskopie ein akuter Anstieg der zytosolischen NO-Produktion in Kardiomyozyten nachgewiesen werden. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit lässt sich schlussfolgern, dass Pravastatin direkte Einflüsse auf das Myokard besitzt, die möglicherweise akute sowie chronische kardioprotektive Eigenschaften bewirken und bei der Herzinsuffizienz von therapeutischem Nutzen sein könnten. de
dc.format.mimetype application/pdf de
dc.language.iso ger de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ de
dc.title Einfluss von Pravastatin auf die Kontraktion und auf die PI3K-Akt-Signal-Kaskade in isoliertem Kaninchen- und isoliertem insuffizienten Humanmyokard de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated Effects of pravastatin on the contraction and the PI3K-Akt signaling pathway in isolated rabbit and isolated failing human myocardium de
dc.contributor.referee Pieske, Burkert Prof. Dr. de
dc.date.examination 2013-01-30 de
dc.subject.dnb 610 Medizin, Gesundheit de
dc.subject.gok MED 000 de
dc.description.abstracteng Statins have besides the lipid lowering effect, a number of pleiotropic effects, which could be of additional therapeutic benefit. In this study the direct effects of pravastatin on the myocardium were examined, which might be of therapeutic relevance in heart failure. The experiments were performed on isolated human failing trabeculae or isolated adult rabbit cardiomyocytes. The results show that pravastatin in therapeutic concentrations has no acute or medium term measurable impact on contractility of isolated human heart muscle strips. A long-term effect cannot be ruled out. Using western blot analysis, we examined the cardiac anti-apoptotic Akt-GSK3 signaling pathway at insufficient myocardium and the effects of pravastatin on this cell-survival pathway. Thereby the expression level and the phosphorylation of Akt and GSK3 were determined. Our data suggest a decreased activation of this signaling cascade in terminally insufficient human cardiac ventricle tissue compared to non-insufficient control hearts. Pravastatin activates the Akt-GSK3 signaling pathway via the PI3-kinase in insufficient human ventricular trabeculae as well as in isolated rabbit cardiomyocytes, possible counteracting the increased apoptosis in a heart failure. The increased activity of this signaling pathway may also involve an induction of SERCA2a expression, which is characteristic decreased in heart failure. Further investigations are necessary to clarify the clinical relevance of this effect. Another effect of the pravastatin-mediated activation of PI3K-Akt signaling pathway was an acute increase in cytosolic NO production which could be detected in cardiomyocytes using confocal microscopy. From the results of this study it can be concluded that pravastatin has direct effects on the myocardium, which may cause acute and chronic cardioprotective properties and may be of therapeutic benefit in heart failure. de
dc.contributor.coReferee Lutz, Johannes Prof. Dr. de
dc.contributor.thirdReferee Crozier, Thomas Prof. Dr. Dr. de
dc.subject.topic Medicine de
dc.subject.ger Statine; Herzinsuffizienz; de
dc.subject.eng Statin; heart failure; de
dc.subject.bk 44 de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3801-8 de
dc.identifier.purl webdoc-3801 de
dc.affiliation.institute Medizinische Fakultät de
dc.description.embargoed 2013-02-11 de
dc.identifier.ppn 73789847X de

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