Therapieoptimierung aggressiver Non-Hodgkin-Lymphome durch modifizierte anti-CD20-Antikörper: Präklinische Evaluation von GA101

Abstract

Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) ist einer der Hauptwirk-mechanismen monoklonaler anti-CD20-Antikörper bei der Elimination maligner B-Zell-Lymphome. Trotz moderner Immunchemotherapien gibt es Therapieversager. Neue anti-CD20-Antikörper mit Modifikationen am Fc- und Fab-Teil könnten die Heilungsrate verbessern und die Rezidivrate verringern. Zu ihnen zählen GA101 und Ofatumumab. In einem Lymphom-Modell mit NK-Zellen als Effektorzellen und verschiedenen B-Lymphomzellen als Zielzellen wurde die Effizienz der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität zwischen Rituximab, Ofatumumab und GA101 verglichen. Dies ist der erste direkte Vergleich zwischen den drei Antikörpern Rituximab, Ofatumumab und GA101. Dieser Vergleich zeigt auf, dass GA101 hinsichtlich der ADCC Rituximab überlegen ist. Ofatumumab ist Rituximab hinsichtlich der ADCC ebenbürtig. Der neu entwickelte Dritt-generations-Antikörper GA101 besitzt eine höhere Effizienz in der Vermittlung der NK-Zell- abhängigen Zielzelllyse. Der Grund für die verbesserte Zielzelllyse ist die durch GA101 gesteigerte NK-Zell-Aktivität. GA101 ist nicht nur effizienter im Bereich niedriger Antikörper-konzentrationen, sondern zeigt auch bei einigen Lymphomzelllinien eine größere maximale Zielzelllyse und NK-Zell-Aktivität. Sowohl die NK-Zell-Aktivität als auch die zytolytische Effizienz konnten bei allen drei Antikörpern konzentrationsabhängig gesteigert werden. Die mittlere effektive Konzentration, die zu einer halbmaximalen NK-Zell-Aktivität (EC50) führte, lag bei GA101 in einem Bereich, der etwa eine Zehnerpotenz niedriger war als bei Rituximab und Ofatumumab. Die Versuche zur direkten Zytotoxizität monoklonaler Antikörper in dieser Arbeit zeigen die geringe Bedeutung einer Antikörperwirkung ohne Effektorzelle auf. Durch die Verbesserungen der ADCC stellt GA101 bei Hochrisikopatienten, bei Patienten mit Krankheitsprogress und im Rezidiv eine vielversprechende neue Therapieoption dar. In weiterführenden klinischen Studien gilt es, dieses Ergebnis in vivo zu prüfen und Patientengruppen zu definieren, die potentiell am stärksten von einer Therapie mit GA101 profitieren.