• Deutsch
    • English
  • English 
    • Deutsch
    • English
  • Login
Item View 
  •   Home
  • Medizin
  • Human- und Zahnmedizin
  • Item View
  •   Home
  • Medizin
  • Human- und Zahnmedizin
  • Item View
JavaScript is disabled for your browser. Some features of this site may not work without it.

Therapieoptimierung aggressiver Non-Hodgkin-Lymphome durch modifizierte anti-CD20-Antikörper: Präklinische Evaluation von GA101

Therapy optimization of aggressive non-Hodgkin's lymphoma: Preclinical evaluation of GA101

by Hinrich Schroer
Doctoral thesis
Date of Examination:2012-11-21
Date of issue:2012-11-26
Advisor:Dr. Andrea Dohm
Referee:Prof. Dr. Bertram Glass
Referee:Prof. Dr. Martin Oppermann
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1652

 

 

Files in this item

Name:schroer.pdf
Size:1.93Mb
Format:PDF
ViewOpen

The following license files are associated with this item:


Abstract

English

Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) is one of the major effector mechanisms of anti-CD20 antibodies in eliminating B-Cell lymphomas. Despite modern immunochemotherapies relapses occur. Novel anti-CD20 antibodies with Fab and Fc fragment modifications are expected to overcome resistances and to increase the cure rate. Ofatumumab and GA101 are modified anti-CD20 antibodies. This work contains an in vitro model of human natural killer (NK) cell-mediated ADCC against human B lymphoma cell lines comparing Rituximab, Ofatumumab and GA101. This is the first direct comparison of Rituximab, Ofatumumab and GA101. This comparison shows that the novel antibody GA101 is more effective in mediating ADCC than Ofatumumab and Rituximab. Ofatumumab and Rituximab are equally potent in mediating ADCC. The novel third generation antibody GA101 has a higher potency in NK cell-mediated lysis. The reason for the higher lysis of target cells is the enhanced NK cell activity. GA101 is not only more potent in the range of low concentration, but shows also a higher maximum lysis and NK cell activity for some cell lines. NK cell stimulation and the resulting cytolytic efficacy measured by target cell lysis as well as the NK cell activity were anti-CD20 antibody concentration dependent for Rituximab, Ofatumumab and GA-101. The half maximal effective concentration (EC50) for the NK cell activity was 10 times lower for GA101 in comparison to Ofatumumab and Rituximab. The data of this work concerning direct cytotoxicity (PCD) show the unimportance of this mechanism in the elimination of B-cell lymphoma cells in vitro. The enhancement of ADCC by GA101 could be beneficial for high risk patients, patients with progress or relapse. Further studies will be needed to define the group of patients who will benefit the most.
Keywords: ADCC; antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; direct cytotoxicity; PCD; GA101; Rituximab; Ofatumumab

Other Languages

Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) ist einer der Hauptwirk-mechanismen monoklonaler anti-CD20-Antikörper bei der Elimination maligner B-Zell-Lymphome. Trotz moderner Immunchemotherapien gibt es Therapieversager. Neue anti-CD20-Antikörper mit Modifikationen am Fc- und Fab-Teil könnten die Heilungsrate verbessern und die Rezidivrate verringern. Zu ihnen zählen GA101 und Ofatumumab. In einem Lymphom-Modell mit NK-Zellen als Effektorzellen und verschiedenen B-Lymphomzellen als Zielzellen wurde die Effizienz der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität zwischen Rituximab, Ofatumumab und GA101 verglichen. Dies ist der erste direkte Vergleich zwischen den drei Antikörpern Rituximab, Ofatumumab und GA101. Dieser Vergleich zeigt auf, dass GA101 hinsichtlich der ADCC Rituximab überlegen ist. Ofatumumab ist Rituximab hinsichtlich der ADCC ebenbürtig. Der neu entwickelte Dritt-generations-Antikörper GA101 besitzt eine höhere Effizienz in der Vermittlung der NK-Zell- abhängigen Zielzelllyse. Der Grund für die verbesserte Zielzelllyse ist die durch GA101 gesteigerte NK-Zell-Aktivität. GA101 ist nicht nur effizienter im Bereich niedriger Antikörper-konzentrationen, sondern zeigt auch bei einigen Lymphomzelllinien eine größere maximale Zielzelllyse und NK-Zell-Aktivität. Sowohl die NK-Zell-Aktivität als auch die zytolytische Effizienz konnten bei allen drei Antikörpern konzentrationsabhängig gesteigert werden. Die mittlere effektive Konzentration, die zu einer halbmaximalen NK-Zell-Aktivität (EC50) führte, lag bei GA101 in einem Bereich, der etwa eine Zehnerpotenz niedriger war als bei Rituximab und Ofatumumab. Die Versuche zur direkten Zytotoxizität monoklonaler Antikörper in dieser Arbeit zeigen die geringe Bedeutung einer Antikörperwirkung ohne Effektorzelle auf. Durch die Verbesserungen der ADCC stellt GA101 bei Hochrisikopatienten, bei Patienten mit Krankheitsprogress und im Rezidiv eine vielversprechende neue Therapieoption dar. In weiterführenden klinischen Studien gilt es, dieses Ergebnis in vivo zu prüfen und Patientengruppen zu definieren, die potentiell am stärksten von einer Therapie mit GA101 profitieren.
Schlagwörter: ADCC; antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität; PCD; direkte Zytotoxizität; GA101; Rituximab; Ofatumumab
 

Statistik

Publish here

Browse

All of eDissFaculties & ProgramsIssue DateAuthorAdvisor & RefereeAdvisorRefereeTitlesTypeThis FacultyIssue DateAuthorAdvisor & RefereeAdvisorRefereeTitlesType

Help & Info

Publishing on eDissPDF GuideTerms of ContractFAQ

Contact Us | Impressum | Cookie Consents | Data Protection Information
eDiss Office - SUB Göttingen (Central Library)
Platz der Göttinger Sieben 1
Mo - Fr 10:00 – 12:00 h


Tel.: +49 (0)551 39-27809 (general inquiries)
Tel.: +49 (0)551 39-28655 (open access/parallel publications)
ediss_AT_sub.uni-goettingen.de
[Please replace "_AT_" with the "@" sign when using our email adresses.]
Göttingen State and University Library | Göttingen University
Medicine Library (Doctoral candidates of medicine only)
Robert-Koch-Str. 40
Mon – Fri 8:00 – 24:00 h
Sat - Sun 8:00 – 22:00 h
Holidays 10:00 – 20:00 h
Tel.: +49 551 39-8395 (general inquiries)
Tel.: +49 (0)551 39-28655 (open access/parallel publications)
bbmed_AT_sub.uni-goettingen.de
[Please replace "_AT_" with the "@" sign when using our email adresses.]