Spontaneous aggregation of fibril-forming peptides studied by Molecular Dynamics simulations
Spontane Aggregtion von Fibrillen-bildende Peptide untersucht mit Molekulardynamik Simulationen
by Dirk Matthes
Date of Examination:2011-12-08
Date of issue:2012-06-21
Advisor:Prof. Dr. Bert de Groot
Referee:Prof. Dr. Hansjörg Abel
Referee:Prof. Dr. Bert de Groot
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-2177
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Abstract
English
Polypeptides share the capacity to assemble into fibrillar aggregates with generic properties even though they can be otherwise unrelated in sequence or structure. Moreover, the relevance of peptide aggregation in amyloidogenic diseases brings it into the focus of interdisciplinary biophysical research. Advances have been made toward unraveling the structural characteristics of the fibrillar end-states using truncated segments of amyloidogenic proteins and peptides. However, detailed experimental knowledge of primary aggregates, soluble and nonfibrillar oligomers and the course of events in initial peptide assembly is still limited. Such low molecular weight oligomers are described to be transient and polymorphic intermediates in the self-assembly process to highly ordered amyloid fibers and were additionally found to exhibit a profound cytotoxicity. In this thesis, computer simulations are used to reveal common principles for the primary aggregation stages of small peptide segments from the tau protein, insulin, the islet amyloid peptide and -synuclein. Starting from multiple peptide monomers the events of primary aggregate formation are analyzed in atomistic detail from the first diffusional encounter of peptides to contact formation and conformational reorganization of the initially formed aggregates. The structural fluctuations of the aggregates are studied with a novel methodological framework to describe and unveil the critical variables that govern the processes of biomolecular peptide aggregation. The observed intermediates are structurally heterogeneous and early aggregate formation is likely under kinetic control. Mapping the conformational spectra attained by the diverse ensemble of small, oligomeric structures on collective coordinates highlights similarities and differences between the aggregates from several sequences. Qualitative evidence is provided that the early, polymorphic oligomers feature similar self-complementary sheet packing characteristics as it is proposed for fibrillar and crystalline aggregates. Furthermore, a detailed analysis of the forces driving the oligomerization reveals a common two-step process akin to a general condensation-ordering mechanism and thus provides a rational understanding of the molecular basis of peptide self-assembly. To elucidate the influence of external factors on the aggregation process simulations of model peptide aggregation in the vicinity of DMPC bilayers are carried out. Altogether the view is emphasized that solvent interactions at various stages of the aggregation process play a dominant role. As an important prerequisite for this work different empirical models used in atomistic simulations have been validated by conducting a systematic study of secondary structure propensity in current molecular dynamics (MD) force fields.
Keywords: peptide aggregation; amyloid; molecular dynamics simulation; collective coordinates; force field
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Polypeptide teilen die Fähigkeit, sich in
fibrilläre Aggregate mit generischen Eigenschaften zusammen
zulagern, ohne dafür in Aminosäuresequenz oder Struktur verwandt
sein zu müssen. Die Relevanz von Peptid-Aggregation im Zusammenhang
mit amyloidogenen Erkrankungen rückt dieses Phänomen in den Fokus
der interdisziplinären biophysikalischen Forschung. Bisher wurden
Fortschritte vorallem im Hinblick auf die Entschlüsselung der
strukturellen Merkmale der fibrillären Endzustände mit kleinen,
ausgeschnittenen Segmenten von amyloidogenen Proteinen und Peptiden
erzielt. Detaillierte experimentelle Erkenntnisse über die primären
Aggregate, lösliche und nichtfibrilläre Oligomere, sowie den
Verlauf der initialen Ereignisse einer Peptideaggregationsreaktion
sind jedoch noch begrenzt. Solche Oligomere mit niedrigem
Molekulargewicht sind kurzlebige und polymorphe Zwischenprodukte
bei der Selbstassoziation zu hoch geordneten Amyloid-Fasern und
stehen zusätzlich im Verdacht eine profunde Zytotoxizität zu
zeigen. In dieser Arbeit werden Computersimulationen eingesetzt, um
gemeinsame Grundlagen für die primären Stufen der Aggregation von
kleinen Peptidsegmenten aus dem Tau-Protein, Insulin, dem
Islet-Amyloid Peptid und alpha-Synuclein zu verstehen. Ausgehend
von mehreren Peptidmonomeren werden Ereignisse der primären
Aggregatbildung, von der ersten Begegnung und Diffusion von
Peptiden bis hin zur Bildung und konformellen Reorganisation der
gebildeten Aggregate in atomarem Detail analysiert. Die
strukturellen Fluktuationen der Aggregate werden mit einem
neuartigen methodischen Verfahren studiert, um die kritischen
Variablen, die dem biomolekularen Peptid-Aggregationsprozess
zugrunde liegen, zu beschreiben und zu enthüllen. Die beobachteten
Zwischenprodukte sind strukturell heterogenen und die Anfangsphase
der Aggregatbildung vermutlich unter kinetischer Kontrolle. Durch
das Abbilden der Konformationen und Konformationsänderung der
diversen Oligomerstrukturen mit Hilfe kollektiver Koordinaten
werden die
Schlagwörter: Peptidaggregation; Amyloid; Molekulardynamik Simulation; Kollektive Koordianten; Kraftfeld
