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The Empirical Hierarchical Bayes Approach for Pathway Integration and Gene-Environment Interactions in Genome-Wide Association Studies

dc.contributor.advisorBickeböller, Heike Prof. Dr.de
dc.contributor.authorSohns, Melaniede
dc.date.accessioned2012-10-24T15:52:01Zde
dc.date.accessioned2013-01-18T13:24:27Zde
dc.date.available2013-01-30T23:51:03Zde
dc.date.issued2012-10-24de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-F075-5de
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-2573
dc.description.abstractKomplexe Erkrankungen wie Krebs entstehen durch ein kompliziertes Zusammenspiel zahlreicher Umwelteinflüsse und genetischer Faktoren. Um die genetische Komponente solcher Krankheiten aufzudecken ist die einfache Analyse von Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNP), wie sie in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) angewendet wird, nicht ausreichend. Vielmehr sind komplementäre Ansätze erforderlich, welche die Komplexität der Krankheit mit einbeziehen. Diese umfassen zum Beispiel die Integration von biologischen Pathway-Informationen oder die Identifizierung von Gen-Umwelt-Interaktionen. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit einem empirischen hierarchischen Bayes-Modell, welches zur Integration externer Informationen in genomweite Assoziationsstudien vorgeschlagen wurde. Wir verwenden diesen Ansatz, um biologische Pathways in unseren Analysen zu berücksichtigen und entwickeln basierend auf dem empirischen hierarchischen Bayes-Modell einen neuen Test zum Auffinden von Gen-Umwelt-Interaktion (GxE) durch entsprechende Anpassungen. In einer Anwendung kombinieren wir darüber hinaus die Integration von Pathway-Informationen mit der Analyse von GxE Interaktionen anhand von zwei Strategien. Basierend auf einer GWAS zur Rheumatoiden Arthritis, charakterisiert durch eine extrem hohe Anzahl von starken Assoziationseffekten, liefert die Integration von Pathway-Informationen ähnliche Ergebnisse wie die einfache Single-SNP Analyse, während die Konsistenz der Ergebnisse zwischen vier verschiedenen Lungenkrebsstudien durch die Integration der biologischen Pathways gesteigert werden kann. In beiden Fällen kann der Nutzen der Pathway-Integration durch die biologische Plausibilität der Ergebnisse gestärkt werden. In umfangreichen Simulationsstudien ist unser neuer empirischer hierarchischer Bayes Ansatz für GxE Interaktionen anderen GxE Methoden überlegen, indem er eine höhere statistische Power zur Identifizierung von GxE Interaktionen in Gegenwart von populationsbasierten Gen-Umwelt-Assoziationen (G-E) vorweist. In unserer Anwendung auf die Lungenkrebs GWAS mit Rauchen als betrachtetem Umweltfaktor führt das Verfahren zu ähnlichen Ergebnissen wie der leistungsfähige Case-Only Test, wobei letzterer im Allgemeinen von falsch positiven Ergebnissen aufgrund von populationsbasierten G-E Assoziationen begleitet wird. Allerdings werden in unseren Lungenkrebsdaten keine starken G-E Assoziations-Effekte bezüglich Rauchen entdeckt. Durch die zusätzliche Integration von Pathway-Informationen für die Analyse von GxE Interaktionseffekten nimmt die Konsistenz der Ergebnisse zwischen den Studien zu. Aufgrund der biologischen Plausibilität der Ergebnisse können gute genetische Kandidaten für weitere Untersuchungen identifiziert werden.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isoengde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleThe Empirical Hierarchical Bayes Approach for Pathway Integration and Gene-Environment Interactions in Genome-Wide Association Studiesde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedDer empirische hierarchische Bayes Ansatz für Pathway-Integration und Gen-Umwelt Interaktionen in genomweiten Assoziationsstudiende
dc.contributor.refereeSchlather, Martin Prof. Dr.de
dc.date.examination2012-07-12de
dc.subject.dnb310 Statistikde
dc.subject.gokEGC 990de
dc.description.abstractengComplex diseases such as cancer result from a complicated interplay of multiple genetic and environmental factors. To unveil their genetic component, the simple analysis of single-nucleotide polymorphisms (SNP) as done in genome-wide association studies (GWAS) is not sufficient. Complementary approaches considering the complexity of diseases, such as the incorporation of biological pathway information or detection of gene-environment interaction, are necessary. In this thesis we focus on an empirical hierarchical Bayes model proposed for the integration of external information into genome-wide association studies. We use the approach to incorporate biological pathway information and provide a new test for gene environment interaction (GxE) by adapting the method for that purpose. In an application, we furthermore integrate pathway information with GxE interaction effects by two different strategies. The integration of pathway information by the empirical hierarchical Bayes approach in a GWAS for Rheumatoid Arthritis, characterized by an extremely high number of strong association signals, supports the simple single SNP results, while in an application to four lung cancer GWAS it leads to higher consistency of results between the different studies. In both cases, the strength of the pathway integration approach is supported by the biological plausibility of the results. In comprehensive simulation studies, our new empirical hierarchical Bayes approach for GxE interaction outperforms other GxE methods, having high power to identify GxE interactions in the presence of population-based gene-environment associations (G-E). In our real data application to the lung cancer GWAS with smoking as environmental factor, the method leads to similar results as the powerful case-only test, with the latter in general accompanied by false positive results given population-based G-E associations. However, in the particular data sets, no strong G-E association effects with smoking are observed. By additional integration of pathway information with GxE effects, the consistency of results between the studies increases. Due to the biological plausibility of the results, good candidates for further investigations are identified.de
dc.contributor.coRefereeBickeböller, Heike Prof. Dr.de
dc.subject.topicMathematics and Computer Sciencede
dc.subject.gerempirisches hierarchisches Bayes-Modellde
dc.subject.gerPathway-Integrationde
dc.subject.gerGen-Umwelt Interaktionde
dc.subject.gerGen-Umwelt Assoziationde
dc.subject.gerGenomweite Assoziationde
dc.subject.gerLungekrebsde
dc.subject.engempirical hierarchical Bayes modelde
dc.subject.engpathway integrationde
dc.subject.enggene-environment interactionde
dc.subject.enggene-environment associationde
dc.subject.enggenome-wide associationde
dc.subject.englung cancerde
dc.subject.bk31.73de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3751-0de
dc.identifier.purlwebdoc-3751de
dc.affiliation.instituteMathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultätende
dc.identifier.ppn73789895Xde


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