The Empirical Hierarchical Bayes Approach for Pathway Integration and Gene-Environment Interactions in Genome-Wide Association Studies

Abstract

Komplexe Erkrankungen wie Krebs entstehen durch ein kompliziertes Zusammenspiel zahlreicher Umwelteinflüsse und genetischer Faktoren. Um die genetische Komponente solcher Krankheiten aufzudecken ist die einfache Analyse von Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNP), wie sie in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) angewendet wird, nicht ausreichend. Vielmehr sind komplementäre Ansätze erforderlich, welche die Komplexität der Krankheit mit einbeziehen. Diese umfassen zum Beispiel die Integration von biologischen Pathway-Informationen oder die Identifizierung von Gen-Umwelt-Interaktionen. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit einem empirischen hierarchischen Bayes-Modell, welches zur Integration externer Informationen in genomweite Assoziationsstudien vorgeschlagen wurde. Wir verwenden diesen Ansatz, um biologische Pathways in unseren Analysen zu berücksichtigen und entwickeln basierend auf dem empirischen hierarchischen Bayes-Modell einen neuen Test zum Auffinden von Gen-Umwelt-Interaktion (GxE) durch entsprechende Anpassungen. In einer Anwendung kombinieren wir darüber hinaus die Integration von Pathway-Informationen mit der Analyse von GxE Interaktionen anhand von zwei Strategien. Basierend auf einer GWAS zur Rheumatoiden Arthritis, charakterisiert durch eine extrem hohe Anzahl von starken Assoziationseffekten, liefert die Integration von Pathway-Informationen ähnliche Ergebnisse wie die einfache Single-SNP Analyse, während die Konsistenz der Ergebnisse zwischen vier verschiedenen Lungenkrebsstudien durch die Integration der biologischen Pathways gesteigert werden kann. In beiden Fällen kann der Nutzen der Pathway-Integration durch die biologische Plausibilität der Ergebnisse gestärkt werden. In umfangreichen Simulationsstudien ist unser neuer empirischer hierarchischer Bayes Ansatz für GxE Interaktionen anderen GxE Methoden überlegen, indem er eine höhere statistische Power zur Identifizierung von GxE Interaktionen in Gegenwart von populationsbasierten Gen-Umwelt-Assoziationen (G-E) vorweist. In unserer Anwendung auf die Lungenkrebs GWAS mit Rauchen als betrachtetem Umweltfaktor führt das Verfahren zu ähnlichen Ergebnissen wie der leistungsfähige Case-Only Test, wobei letzterer im Allgemeinen von falsch positiven Ergebnissen aufgrund von populationsbasierten G-E Assoziationen begleitet wird. Allerdings werden in unseren Lungenkrebsdaten keine starken G-E Assoziations-Effekte bezüglich Rauchen entdeckt. Durch die zusätzliche Integration von Pathway-Informationen für die Analyse von GxE Interaktionseffekten nimmt die Konsistenz der Ergebnisse zwischen den Studien zu. Aufgrund der biologischen Plausibilität der Ergebnisse können gute genetische Kandidaten für weitere Untersuchungen identifiziert werden.