Computer-Aided Drug Design for Membrane Channel Proteins

Computergestützte Medikamentenentwicklung für Membrankanalproteine

by Sören Wacker
Doctoral thesis
Date of Examination:2012-08-07
Date of issue:2012-09-27
Advisor:Prof. Dr. Bert de Groot
Referee:Prof. Dr. Bert de Groot
Referee:Prof. Dr. Jörg Enderlein
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-2927

 

 

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Abstract

English

This thesis addresses the non-covalent interaction between small chemical compounds and membrane channel proteins aiming to identify medically relevant lead structures. The first study deals with the optimization of a structure based virtual screening approach targeting the intracellular cavity of the potassium channel Kv1.2. The second study is focused on the localization of a putative binding site of molecules which inhibit the water- and glycerolchannel Aquaporin 9 (hAQP9). Finally the identification of first inhibitors of the bacterial glutamine transport system GlnPQ is covered. As an outlook first results are presented concerning a virtual screening based algorithm for the optimization of known inhibitory compounds.
Keywords: lead structure; Docking; Virtual Screening; Potassium Channel Kv1.2; Aquaporin 9; AQP9; Molecular Dynamics Simulations; GlnPQ

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Diese Arbeit befasst sich mit der nicht-kovalenten Wechselwirkung von kleinen medikamentenähnlichen Molekülen mit Membrankanalproteinen mit dem Ziel der identifizierung von medizinisch relevanten Leitstrukturen. Die erste Studie behandelt die Optimierung eines virtuellen strukturbasierten Screeningverfahrens bezüglich des Kaliumkanals Kv1.2. In der zweiten Studie steht die Lokalisierung der vermeintlichen Bindungsstelle inhibierender Molküle des Wasser- und Glyzerinkanals Aquaporin 9 (hAQP9) anhand eines Homologiemodells im Vordergrund. Abschließend wird die Identifizierung erster das bakterielle Glutamin-Transportsystems GlnPQ inhibierender Moleküle beschrieben. Im Ausblick werden schließlich erste Ergebnisse eines auf virtuellem Screening basierendenem Optimierungsalgorithmus präsentiert.
Schlagwörter: Leitstruktur; Docking; Virtuelles Screening; Kaliumkanal; Kv1.2; Aquaporin 9; AQP9; Molecular Dynamik Simulationen; GlnPQ
 
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