dc.contributor.advisor | Wodarz, Andreas Prof. Dr. | de |
dc.contributor.author | Sgourdou, Paraskevi | de |
dc.date.accessioned | 2012-06-06T18:34:48Z | de |
dc.date.accessioned | 2013-01-18T14:22:58Z | de |
dc.date.available | 2013-01-30T23:50:18Z | de |
dc.date.issued | 2012-06-06 | de |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-F0B3-A | de |
dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3178 | |
dc.description.abstract | Satb2 hat sich als eine wesentliche
postmitotische Determinante von Projektionsneuronen erwiesen
(Alcamo et al., 2008; Britanova et al., 2008). Eine Möglichkeit für
eine solche Funktion von Satb2 ist die Hemmung von
Ctip2, einem Transkriptionsfaktor, der an im Tractus
corticospinalis gelegenen Motoneuronen (CSMN) der Schicht V und
anderen subzerebralen Projektionsneuronen innerhalb der tiefen
Kortikalschichten (V und VI) exprimiert wird. In der vorliegenden
Studie haben wir festgestellt, dass Unc5h3, ein Rezeptor der
netrin-1 Signale abstößt und stark innerhalb der gesamten
kortikalen Platte des Satb2-/- heruntergeregelt
wird, eine wichtige Rolle bei der Führung von Axonen in die
Mittellinie spielt. Unc5h3 wird hauptsächlich in callosalen
Projektionsneuronen (Satb2+) exprimiert und weitgehend
absent an subzerebralen Projektionsneuronen (Ctip2+) im
neonatalen Mauskortex. Überexpression von Unc5h3 im
Satb2-armen Neokortex führt zu einer partiellen
Wiederherstellung callosaler Projektionen in einer
stadiumspezifischen Weise (bei E12.5, nicht aber bei E14.5). Zudem
resultiert die zusätzliche Beseitigung von Ctip2 aus dem
Satb2-armen Kortex, welche durch die Herstellung von
Satb2-/-;Ctip2-/- kombinierten
Mutanten erreicht wird, zu einer Wiederaufnahme der Unc5h3
Expression und zu einer vergleichbaren partiellen Rettung von
callosalen Projektionen. Vorausgesetzt, dass Satb2-arme
Neuronen eine ektopische Überregulation von Ctip2 und einen
Verlust von Unc5h3 zeigen, welcher nach der Beseitigung von
Ctip2 wiederhergestellt wird, schlussfolgern wir, dass
Ctip2 Unc5h3 hemmt. Diese Schlussfolgerung wird durch die
Tatsache gestützt, dass Ctip2 in der Lage ist, an putativen
Bindungsstellen von Unc5h3 Promoter-Regionen zu binden und dessen
Expression in vivo und in vitrozu hemmen. Des
Weiteren ist die Expression von DCC, einem weiteren netrin-1
Rezeptor, welcher netrin-1 Signale verarbeitet, in den
oberflächlichen Kortexschichten sowohl von
Satb2-/- als auch
Satb2-/-;Ctip2-/- Mutanten
überreguliert, was andeutet, dass Satb2 auf eine gewisse
Weise die DCC Expression hemmt. Diese Überregulation kann,
zumindest teilweise, das Fehlen einer vollständigen callosalen
Wiederherstellung in den Satb2-/- sowohl aufgrund
Unc5h3 Überexpression bei E12.5 (ein Zeitpunkt, in welchem tiefe
und oberflächliche Schichten beeinflusst werden können), als auch
aufgrund der zusätzlichen Beseitigung von Ctip2 (i.e. im
Satb2-/-;Ctip2-/- erklären.
Parallel haben wir den Effekt der Beseitigung von Satb2 in
Fezl-/--Mäusen (Fezl ist ein
Transkriptionsfaktor, der von CSMN und anderen subzerebralen
Projektionsneuronen exprimiert wird) untersucht. Wir haben
herausgefunden, dass im Gegensatz zu den Fezl | de |
dc.format.mimetype | application/pdf | de |
dc.language.iso | eng | de |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ | de |
dc.title | The role of <i>Satb2</i>, <i>Ctip2</i> and Fezl in cortical connectivity and the elucidation of their downstream pathways | de |
dc.type | doctoralThesis | de |
dc.title.translated | Die Rolle von <i>Satb2</i>, <i>Ctip2</i> und Fezl in der kortikalen Konnektivität und die Aufklärung ihrer nachgeschalteten Signalwege | de |
dc.contributor.referee | Wodarz, Andreas Prof. Dr. | de |
dc.date.examination | 2012-05-30 | de |
dc.subject.dnb | 570 Biowissenschaften | de |
dc.subject.dnb | Biologie | de |
dc.subject.gok | WJA 000 | de |
dc.description.abstracteng | Satb2 has been shown to be a key
postmitotic determinant of callosal projection neurons (Alcamo et
al., 2008; Britanova et al., 2008). One way by which Satb2
is acting to confer such identity involves the repression of
Ctip2, a transcription factor expressed in corticospinal
motor neurons (CSMN) of layer V and other subcerebral projection
neurons within the deep cortical layers (V and VI). In the current
study we have found that Unc5h3, a receptor that mediates repulsion
to netrin-1 signals and is robustly downregulated throughout the
whole cortical plate of the Satb2-/-, plays an
important role in guiding axons toward the midline. Unc5h3 is
mostly expressed in callosal projection (Satb2+) neurons and
largely excluded from the subcerebral projection (Ctip2+)
neurons of the neonatal mouse cortex. Overexpression of Unc5h3 in
the Satb2 deficient neocortex leads to a partial restoration
of callosal projections in a stage specific manner (at E12.5 but
not E14.5). Furthermore, the additional deletion of Ctip2
from the Satb2 deficient cortex, accomplished via the
generation of Satb2-/-;Ctip2-/-
compound mutants, results in the restoration of Unc5h3 expression
and in a similar partial rescue of callosal projections. Given that
Satb2 deficient neurons show an ectopic upregulation of
Ctip2 and a loss of Unc5h3 expression, which is restored
upon Ctip2 deletion, we conclude that Ctip2 is
repressing Unc5h3. The above conclusion is further supported by the
fact that Ctip2 protein can bind to putative binding sites
on the Unc5h3 promoter region and repress its expression in
vivo and in vitro. Moreover, the expression of DCC,
another netrin-1 receptor that mediates attraction to netrin-1
signals, is upregulated in the superficial cortex of both
Satb2-/- and
Satb2-/-;Ctip2-/- mutants,
suggesting that Satb2 is somehow repressing DCC expression.
This upregulation can, at least partially, explain the lack of a
full callosal restoration in the Satb2-/- both
upon Unc5h3 overexpression at E12.5 (a time point when deep and
superficial layers can be influenced) and after the additional
deletion of Ctip2 (i.e. in the
Satb2-/-;Ctip2-/-. In parallel,
we have studied the effect of the deletion of Satb2 in
Fezl-/- mice (Fezl is a transcription factor
robustly expressed by CSMN and other subcerebral projection
neurons). We have found that unlike Fezl-/- mice,
that almost completely lack subcortical projections, the
Satb2-/-;Fezl-/- compound
mutants have partially regained some aspects of their subcerebral
connectivity. However, Ctip2 expression does not seem to be
fully restored in the deep layers of the compound mutants, while
the ectopic Ctip2 expression in callosal UL neurons is
maintained similar to what is seen in Satb2-/-
mice. The above results imply that the induction of Ctip2
expression by Fezl is most likely not mediated by Satb2; at
least not in the cells that express high levels of Ctip2 and
project to the spinal cord (type I, layer V neurons). Additionally,
the absence of Fezl from progenitor cells(i.e. in the
Satb2-/-;Fezl-/-) has clearly
no effect on the ectopic expression of Ctip2 in callosal
neurons of Satb2 mutants. | de |
dc.contributor.coReferee | Mansouri, Ahmed Prof. Dr. | de |
dc.contributor.thirdReferee | Wimmer, Ernst A. Prof. Dr. | de |
dc.subject.topic | Göttingen Graduate School for Neurosciences and Molecular Biosciences (GGNB) | de |
dc.subject.ger | Kortex | de |
dc.subject.ger | Konnektivität | de |
dc.subject.ger | Entwicklung | de |
dc.subject.eng | cortex | de |
dc.subject.eng | connectivity | de |
dc.subject.eng | development | de |
dc.subject.bk | 42.13 | de |
dc.subject.bk | 42.15 | de |
dc.subject.bk | 42.20 | de |
dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3542-0 | de |
dc.identifier.purl | webdoc-3542 | de |
dc.affiliation.institute | Göttinger Graduiertenschule für Neurowissenschaften und Molekulare Biowissenschaften (GGNB) | de |
dc.identifier.ppn | 730380580 | de |