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The role of Satb2, Ctip2 and Fezl in cortical connectivity and the elucidation of their downstream pathways

dc.contributor.advisorWodarz, Andreas Prof. Dr.de
dc.contributor.authorSgourdou, Paraskevide
dc.date.accessioned2012-06-06T18:34:48Zde
dc.date.accessioned2013-01-18T14:22:58Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:18Zde
dc.date.issued2012-06-06de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-F0B3-Ade
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-3178
dc.description.abstractSatb2 hat sich als eine wesentliche postmitotische Determinante von Projektionsneuronen erwiesen (Alcamo et al., 2008; Britanova et al., 2008). Eine Möglichkeit für eine solche Funktion von Satb2 ist die Hemmung von Ctip2, einem Transkriptionsfaktor, der an im Tractus corticospinalis gelegenen Motoneuronen (CSMN) der Schicht V und anderen subzerebralen Projektionsneuronen innerhalb der tiefen Kortikalschichten (V und VI) exprimiert wird. In der vorliegenden Studie haben wir festgestellt, dass Unc5h3, ein Rezeptor der netrin-1 Signale abstößt und stark innerhalb der gesamten kortikalen Platte des Satb2-/- heruntergeregelt wird, eine wichtige Rolle bei der Führung von Axonen in die Mittellinie spielt. Unc5h3 wird hauptsächlich in callosalen Projektionsneuronen (Satb2+) exprimiert und weitgehend absent an subzerebralen Projektionsneuronen (Ctip2+) im neonatalen Mauskortex. Überexpression von Unc5h3 im Satb2-armen Neokortex führt zu einer partiellen Wiederherstellung callosaler Projektionen in einer stadiumspezifischen Weise (bei E12.5, nicht aber bei E14.5). Zudem resultiert die zusätzliche Beseitigung von Ctip2 aus dem Satb2-armen Kortex, welche durch die Herstellung von Satb2-/-;Ctip2-/- kombinierten Mutanten erreicht wird, zu einer Wiederaufnahme der Unc5h3 Expression und zu einer vergleichbaren partiellen Rettung von callosalen Projektionen. Vorausgesetzt, dass Satb2-arme Neuronen eine ektopische Überregulation von Ctip2 und einen Verlust von Unc5h3 zeigen, welcher nach der Beseitigung von Ctip2 wiederhergestellt wird, schlussfolgern wir, dass Ctip2 Unc5h3 hemmt. Diese Schlussfolgerung wird durch die Tatsache gestützt, dass Ctip2 in der Lage ist, an putativen Bindungsstellen von Unc5h3 Promoter-Regionen zu binden und dessen Expression in vivo und in vitrozu hemmen. Des Weiteren ist die Expression von DCC, einem weiteren netrin-1 Rezeptor, welcher netrin-1 Signale verarbeitet, in den oberflächlichen Kortexschichten sowohl von Satb2-/- als auch Satb2-/-;Ctip2-/- Mutanten überreguliert, was andeutet, dass Satb2 auf eine gewisse Weise die DCC Expression hemmt. Diese Überregulation kann, zumindest teilweise, das Fehlen einer vollständigen callosalen Wiederherstellung in den Satb2-/- sowohl aufgrund Unc5h3 Überexpression bei E12.5 (ein Zeitpunkt, in welchem tiefe und oberflächliche Schichten beeinflusst werden können), als auch aufgrund der zusätzlichen Beseitigung von Ctip2 (i.e. im Satb2-/-;Ctip2-/- erklären. Parallel haben wir den Effekt der Beseitigung von Satb2 in Fezl-/--Mäusen (Fezl ist ein Transkriptionsfaktor, der von CSMN und anderen subzerebralen Projektionsneuronen exprimiert wird) untersucht. Wir haben herausgefunden, dass im Gegensatz zu den Fezlde
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isoengde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleThe role of <i>Satb2</i>, <i>Ctip2</i> and Fezl in cortical connectivity and the elucidation of their downstream pathwaysde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedDie Rolle von <i>Satb2</i>, <i>Ctip2</i> und Fezl in der kortikalen Konnektivität und die Aufklärung ihrer nachgeschalteten Signalwegede
dc.contributor.refereeWodarz, Andreas Prof. Dr.de
dc.date.examination2012-05-30de
dc.subject.dnb570 Biowissenschaftende
dc.subject.dnbBiologiede
dc.subject.gokWJA 000de
dc.description.abstractengSatb2 has been shown to be a key postmitotic determinant of callosal projection neurons (Alcamo et al., 2008; Britanova et al., 2008). One way by which Satb2 is acting to confer such identity involves the repression of Ctip2, a transcription factor expressed in corticospinal motor neurons (CSMN) of layer V and other subcerebral projection neurons within the deep cortical layers (V and VI). In the current study we have found that Unc5h3, a receptor that mediates repulsion to netrin-1 signals and is robustly downregulated throughout the whole cortical plate of the Satb2-/-, plays an important role in guiding axons toward the midline. Unc5h3 is mostly expressed in callosal projection (Satb2+) neurons and largely excluded from the subcerebral projection (Ctip2+) neurons of the neonatal mouse cortex. Overexpression of Unc5h3 in the Satb2 deficient neocortex leads to a partial restoration of callosal projections in a stage specific manner (at E12.5 but not E14.5). Furthermore, the additional deletion of Ctip2 from the Satb2 deficient cortex, accomplished via the generation of Satb2-/-;Ctip2-/- compound mutants, results in the restoration of Unc5h3 expression and in a similar partial rescue of callosal projections. Given that Satb2 deficient neurons show an ectopic upregulation of Ctip2 and a loss of Unc5h3 expression, which is restored upon Ctip2 deletion, we conclude that Ctip2 is repressing Unc5h3. The above conclusion is further supported by the fact that Ctip2 protein can bind to putative binding sites on the Unc5h3 promoter region and repress its expression in vivo and in vitro. Moreover, the expression of DCC, another netrin-1 receptor that mediates attraction to netrin-1 signals, is upregulated in the superficial cortex of both Satb2-/- and Satb2-/-;Ctip2-/- mutants, suggesting that Satb2 is somehow repressing DCC expression. This upregulation can, at least partially, explain the lack of a full callosal restoration in the Satb2-/- both upon Unc5h3 overexpression at E12.5 (a time point when deep and superficial layers can be influenced) and after the additional deletion of Ctip2 (i.e. in the Satb2-/-;Ctip2-/-. In parallel, we have studied the effect of the deletion of Satb2 in Fezl-/- mice (Fezl is a transcription factor robustly expressed by CSMN and other subcerebral projection neurons). We have found that unlike Fezl-/- mice, that almost completely lack subcortical projections, the Satb2-/-;Fezl-/- compound mutants have partially regained some aspects of their subcerebral connectivity. However, Ctip2 expression does not seem to be fully restored in the deep layers of the compound mutants, while the ectopic Ctip2 expression in callosal UL neurons is maintained similar to what is seen in Satb2-/- mice. The above results imply that the induction of Ctip2 expression by Fezl is most likely not mediated by Satb2; at least not in the cells that express high levels of Ctip2 and project to the spinal cord (type I, layer V neurons). Additionally, the absence of Fezl from progenitor cells(i.e. in the Satb2-/-;Fezl-/-) has clearly no effect on the ectopic expression of Ctip2 in callosal neurons of Satb2 mutants.de
dc.contributor.coRefereeMansouri, Ahmed Prof. Dr.de
dc.contributor.thirdRefereeWimmer, Ernst A. Prof. Dr.de
dc.subject.topicGöttingen Graduate School for Neurosciences and Molecular Biosciences (GGNB)de
dc.subject.gerKortexde
dc.subject.gerKonnektivitätde
dc.subject.gerEntwicklungde
dc.subject.engcortexde
dc.subject.engconnectivityde
dc.subject.engdevelopmentde
dc.subject.bk42.13de
dc.subject.bk42.15de
dc.subject.bk42.20de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3542-0de
dc.identifier.purlwebdoc-3542de
dc.affiliation.instituteGöttinger Graduiertenschule für Neurowissenschaften und Molekulare Biowissenschaften (GGNB)de
dc.identifier.ppn730380580de


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