Modulation of synaptic transmission by the voltage-gated potassium channel Eag1

Modulation of synaptic transmission by the voltage-gated potassium channel Eag1

Regulierung der synaptische Übertragung vom spannungsabhängigen Kaliumkanal Eag1

Lena Sünke Mortensen

Doctoral thesis

Date of Examination: 2012-04-17

Date of issue: 2012-06-18

Advisor: Stühmer, Walter Prof. Dr.

Referee: Stühmer, Walter Prof. Dr.

Referee: Sakaba, Takeshi Dr.

Referee: Stoykova, Anastassia Prof. Dr.

Persistent Address: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-F0BA-B

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Abstract

English

The voltage-gated potassium channel Kv10.1 is widely expressed in the mammalian brain, but its function has not been described. Previous studies revealed highest expression levels in hippocampus and cerebellum and suggested a synaptic localization of the channel. We studied the role of Kv10.1 in cerebellar physiology using whole-cell patch clamp and 2-photon Ca2+ imaging in Kv10.1-deficient mice and wildtype controls. The excitability and action potential shape of granule cell bodies was unchanged despite the high expression of Kv10.1 mRNA, providing functional evidence for synaptic localization of Kv10.1 in neurons. Ca2+-influx into parallel fiber boutons was enhanced in mutants in response to stimulation with 3 action potentials, but not after one pulse. Further, mutants exhibited increased facilitation at the parallel fiber C Purkinje cell synapse at high input frequencies. We propose that Kv10.1 serves a double role in the presynapse. In the slow state, it is implicated in controlling excitability, whereas repeated activity of the cell accelerates its activation kinetics and turn Kv10.1 into an important modulator of action potential shape during repetitive high-frequency stimulation. Like this, it serves to prevent excessive excitation of the terminal when other potassium channels suffer cumulative inactivation.

Keywords: Ion channels; cerebellum; synaptic plasticity; calcium; patch clamp

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Der spannungsabhängige Kaliumkanal Kv10.1 ist in vielen Teilen des Gehirns exprimiert, allerdings wurde seine Funktion noch nicht beschrieben. In früheren Studien wurde eine besonders hohe Expression im Hippocampus und Cerebellum, sowie eine synaptische Lokalisation des Kanals beschrieben. Die Funktion von Kv10.1 im Cerebellum wurde mit Hilfe von Patch Clamp und 2-Photonen Calcium Imaging in wildtyp- und Kv10.1 knockout (KO) Mäusen untersucht. Die Erregbarkeit und die Form des Aktionspotentials in Körnerzellkörpern war trotz der hohen Expression von Kv10.1 mRNA unverändert, was funktionelle Hinweise für die synaptische Lokalisation des Kanals liefert. Der Calciumeinstron als Antwort auf drei Aktionspotentiale in Parallelfaserboutons ist signifikant höher in KO Tieren. Des Weiteren zeigen KO Tiere eine erhöhte Facilitation bei hochfrequenter Stimulation. Ich schlage vor, dass Kv10.1 eine Doppelrolle in der Synapse spielt. Im langsamen Zustand ist Kv10.1 an der Kontrolle der Erregbarkeit beteiligt, während hohe Aktivität die Aktivierung des Kanals beschleunigt und ihn so zu einem wichtigen Modulator der Aktionspotentialform während hochfrequenter, sich wiederholender Aktivität macht. Auf diese Weise kann Kv10.1 exzessive Erregung der Synapse verhindern, wenn andere Kaliumkanäle kumulative Inaktivierung zeigen.

Schlagwörter: Ionenkanäle; Kleinhirn; synaptische Plastizität; Calcium; Patch Clamp