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dc.contributor.advisor Stegmüller, Judith Dr. de
dc.contributor.author Matz, Annika de
dc.date.accessioned 2012-11-05T18:36:43Z de
dc.date.accessioned 2013-01-18T14:24:37Z de
dc.date.available 2013-04-12T22:50:05Z de
dc.date.issued 2012-11-05 de
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-F0C4-4 de
dc.description.abstract Apoptose, eine programmierte Form des Zelltods, ist äußerst wichtig während der neuronalen Entwicklung, um die Menge der in Überschuß erzeugten Neurone zu regulieren. Der Verlust von Neuronen, bedingt durch Apoptose, kann außerdem zu neurodegenerativen Erkrankungen wie die Alzheimer-oder Parkinson-Krankheit führen. Anhand von verschiedenen wissenschaftlichen Beobachtungen konnte gezeigt werden, daß das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) eine entscheidende Rolle in der Regulierung von Apoptose und Neurodegeneration spielt. Die Ubiquitinierung von intrazellulären Proteinen erfolgt durch sogenannte E3 Ubiquitin Ligasen, was entweder zum Abbau des markierten Proteins durch das 26S-Proteasom führen kann oder als eine wichtige regulatorische Modifikation dient. Die RING (Really Interesting New Gene) E3 Ligasen stellen die größte Gruppe in der Familie der E3 Ligasen dar. Das menschliche Genom codiert für mehr als 600 verschiedene E3 Ligasen, deren Funktionen hingegen noch weitestgehend unbekannt sind. Eine der bereits charakterisierten RING E3 Ligasen, Mahogunin Ring finger 1 (Mgrn1), wurde jedoch mit progressiver, spongiformer Neurodegeneration in Verbindung gebracht. Interessanterweise ist das Protein RNF157 ein Homolog von Mgrn1 und weist ein hohes Level an Similarität mit Mgrn1 auf. In meiner Arbeit konnte gezeigt werden, daß RNF157 - im Gegensatz zu Mgrn1 - eine dominante Expression im Gehirn aufweist. RNF157 ist außerdem ein zytoplasmatisches Protein, welches nicht im Nukleus der Neurone anzufinden ist. Morphologische Analysen konnten weiterhin eine duale Rolle von RNF157 in Neuronen aufdecken: RNF157 fördert das Wachstum von Dendriten und ist ein äußerst wichtiger neuronaler Überlebensfaktor. Hierbei ist zu erwähnen, daß die Aktivität von RNF157 als E3 Ligase nur in Bezug auf die Regulierung von neuronalem Überleben benötigt wird. In Folge dessen habe ich eine Interaktions-Untersuchung durchgeführt, um Substrate von RNF157 zu ermitteln. Hierbei konnte ich Fe65 als einen neuen Interaktionspartner von RNF157 identifizieren. Nachdem die Interaktion von RNF157 und Fe65 in heterologen Zellen und in vivo validiert wurde, konnte gezeigt werden, daß Fe65 in einer nicht-proteolytischen Weise von RNF157 ubiquitiniert wird. Zusätzlich ergaben funktionale Analysen, daß sich Fe65 als ein pro-apoptotisches Protein in Neuronen verhält, welches im Nukleus operiert um Apoptose zu initiieren. Einhergehend mit diesen Ergebnissen ergaben Epistasis-Analysen, daß Fe65 unterhalb von RNF157 in der Kontrolle von neuronalem Überleben agiert. Zusammenfassend konnte diese Arbeit einen neuen RNF157-Fe65 Signalweg aufzeigen, der das Überleben von Neuronen in vitro reguliert. Meine Forschungsergebnisse konnten somit signifikant an dem Verständnis von RING E3 Ligasen hinsichtlich der Regulierung von neuronalem Überleben mitwirken und zusätzlich neue Einblicke in einen Signalweg gewähren, der in Zusammenhang mit Neurodegeneration stehen könnte. de
dc.format.mimetype application/pdf de
dc.language.iso eng de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ de
dc.title The Role of RNF157 in Central Nervous System Development de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated Die Rolle von RNF157 während der Entwicklung des zentralen Nervensystems de
dc.contributor.referee Stegmüller, Judith Dr. de
dc.date.examination 2012-10-11 de
dc.subject.dnb 500 Naturwissenschaften de
dc.subject.gok WA 000 de
dc.subject.gok WF 200 de
dc.subject.gok WF 100 de
dc.subject.gok WHF 900 de
dc.description.abstracteng Apoptosis or programmed cell death is a crucial event during neuronal development to reduce excessive neurons. In addition, neuronal apoptosis is the cause of many neurodegenerative diseases including Alzheimer’s disease or Parkinson’s disease. Emerging evidence implicates the ubiquitin-proteasome system (UPS) in apoptosis and neurodegeneration. Ubiquitination of intracellular proteins by E3 ubiquitin ligases brings about degradation by the proteasome or serves as important regulatory modification. RING (Really Interesting New Gene) finger proteins represent the largest group of E3 ligases. Although more then 600 different E3 ligases are encoded by the human genome, the role of only a few RING E3 ligases has been characterized. Among those, the E3 ligase Mahogunin RING finger-1 (Mgrn1) has been implicated in progressive spongiform neurodegeneration. Interestingly, RNF157 is a homologue of Mgrn1 and shares a high level of similarity with Mgrn1. My work revealed that in contrast to Mgrn1, RNF157 displays a brain-dominant expression. Furthermore, I found that RNF157 is a cytoplasmic protein that is excluded from the nucleus in neurons. Morphological analyses uncovered a dual role for RNF157 in neurons: RNF157 promotes dendrite morphogenesis and it is a crucial regulator of neuronal survival. Interestingly, RNF157´s E3 ligase activity is required only for the latter. To determine RNF157 substrates, I carried out an interaction screen and identified Fe65 as a novel interactor of RNF157. Subsequently, after validation of the RNF157/Fe65 interaction in heterologous cells and in vivo, my work has uncovered that Fe65 is ubiquitinated by RNF157 in a non-proteolytic manner. In addition, functional analyses showed that Fe65 is a pro-apoptotic protein in neurons, which operates in the nucleus to initiate apoptosis. Consistent with these results, epistasis analysis revealed that Fe65 acts downstream of RNF157 in the control of neuronal survival. In conclusion, my study uncovers a novel RNF157-Fe65 pathway that regulates neuronal survival in vitro. Thus, my research significantly contributed to the understanding of RING E3 ligases in neuronal survival and provides novel insight into a pathway that might be implicated in neurodegeneration. de
dc.contributor.coReferee Pieler, Tomas Prof. Dr. de
dc.subject.topic Göttingen Graduate School for Neurosciences and Molecular Biosciences (GGNB) de
dc.subject.ger Apoptose de
dc.subject.ger Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) de
dc.subject.ger E3 Ubiquitin Ligase de
dc.subject.ger RING E3 Ligasen de
dc.subject.ger RNF157 de
dc.subject.eng Apoptosis de
dc.subject.eng ubiquitin-proteasome system (UPS) de
dc.subject.eng E3 ubiquitin ligase de
dc.subject.eng RING E3 ligase de
dc.subject.eng RNF157 de
dc.subject.bk 42.13 de
dc.subject.bk 42.15 de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3767-0 de
dc.identifier.purl webdoc-3767 de
dc.affiliation.institute Göttinger Graduiertenschule für Neurowissenschaften und Molekulare Biowissenschaften (GGNB) de
dc.description.embargoed 2013-04-12 de
dc.identifier.ppn 773354964

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