Molecular and cellular mechanisms of glucocorticoids in the treatment of acute graft-versus-host disease
Molekulare und zelluläre Mechanismen von Glukokortikoiden bei der Behandlung von akuter Graft-versus-Host Disease
by Jennifer Theiss-Sünnemann
Date of Examination:2012-05-15
Date of issue:2012-11-19
Advisor:Prof. Dr. Holger Reichardt
Referee:Prof. Dr. Holger Reichardt
Referee:Prof. Dr. Steven Johnsen
Referee:Dr. Tobias Pukrop
Files in this item
Name:theiss_suennemann.pdf
Size:3.11Mb
Format:PDF
Abstract
English
Haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is often the only curative therapy for haematopoietic malignancies and some inherited diseases of the haematopoietic system. A major side effect of HSCT and a cause of morbidity and mortality is acute graft-versus-host disease (aGvHD). aGvHD is mediated by donor T cells after activation by alloantigens and can cause severe damage of skin, the gastrointestinal tract, liver and lung. Glucocorticoids (GCs) are the gold standard first-line therapy of aGvHD, but their mode of action and the target cells, which mediate beneficial effects in the therapy of aGvHD, remain poorly defined. It was the aim of this study to obtain insight into the mode of GC-action in aGvHD. This work shows that the glucocorticoid receptor (GR) in T cells is essential for treatment of aGvHD with GCs, whereas its dimerisation, which is required for transactivation, is mostly dispensable. Moreover, GR-dimerisation in host tissues or the GR in myeloid cells, such as macrophages, is also dispensable for GC-treatment. Whilst T cell cytokines like interferon (IFN)-γ, interleukin (IL)-2 and interleukin (IL)-17 are diminished after GC-treatment, their reduction alone is not sufficient for therapy. Rather lowering of target organ infiltration and of cytotoxic T cell activity, which is abrogated if mice are transplanted with T cells that are deficient for the GR, appear to be crucial for treatment success. In contrast, endogenous GCs require both, the GR in donor T cells and its dimerisation, for their effect and they also require dimerisation of the GR in host tissues. If GR-dimerisation in the recipient is abrogated, there is an increase of cytokines produced by host cells, such as monocyte chemotactic protein (MCP)-1 and interleukin (IL)-6. Remarkably, GR-dimerisation-deficient recipients also show dysregulated energy expenditure, which may be responsible for exaggerated aGvHD. Collectively, these results indicate that treatment of aGvHD with selective GC agonists may be a promising therapy option for aGvHD, and that the role of energy expenditure in aGvHD is an interesting aspect to further investigate when searching for new treatment options.
Keywords: glucocorticoids GCs; glucocorticoid receptor GR; acute graft-versus-host disease aGvHD; haematopoietic stem cell transplantation HSCT
Other Languages
Die Transplantation hämatopoetischer
Stammzellen ist oft die einzig verfügbare kurative Therapie
maligner und kongenitaler hämatopoetischer Erkrankungen. Eine
häufige Begleiterscheinung solcher Stammzelltransplantationen und
zugleich Ursache von Morbidität und Mortalität ist jedoch die akute
Graft-versus-Host Disease (aGvHD). Diese wird von Spender-T-Zellen
nach deren Aktivierung durch Alloantigene verursacht und kann
schwere Schädigungen der Haut, des Gastrointestinaltraktes, der
Leber und der Lunge zur Folge haben. Glukokortikoide (GCs) sind
gegenwärtig der Goldstandard bei der Erstbehandlung von aGvHD, auch
wenn ihr Wirkungsmechanismus und die Zielzellen, die für den
therapeutischen Effekt bei aGvHD verantwortlich sind, bislang
größtenteils ungeklärt sind. Diese vorliegende Arbeit zeigt, dass
der GC-Rezeptor (GR) in T-Zellen für die Behandlung von aGvHD mit
GCs essentiell ist. Dies gilt hingegen weder für die Dimerisierung
des GR in T-Zellen noch im Empfängergewebe, obwohl diese für die
Transaktivierung erforderlich ist. Weiterhin ist der GR auch in
myeloiden Zellen, wie etwa Makrophagen, für die Behandlung mit GCs
entbehrlich. Zytokine wie Interferon (IFN)-γ, Interleukin (IL)-2
und Interleukin (IL)-17 sind nach GC-Behandlung im Serum
vermindert, dies alleine ist jedoch nicht ausreichend für einen
Therapieerfolg. Vielmehr scheinen die Reduktion der Infiltration in
Zielorgane sowie der zytotoxischen Aktivität der T-Zellen
entscheidend zu sein, was beides in Mäusen, die mit GR-defizienten
T-Zellen transplantiert worden sind, nicht mehr statt findet. Im
Gegensatz zu therapeutisch verabreichten GCs benötigen endogene GCs
sowohl den GR und dessen Dimerisierung in Spender-T-Zellen, als
auch dessen Dimerisierung in Empfängergeweben. Wenn die
Dimerisierungfähigkeit des GRs in Empfängerzellen beeinträchtigt
ist, so kommt es zu einer vermehrten Freisetzung von Zytokinen wie
monocyte chemotactic protein (MCP)-1 und Interleukin (IL)-6.
Erstaunlicherweise zeigen die GR-dimerisierungsdefizienten
Empfänger außerdem einen deregulierten Energiehaushalt, was
ebenfalls zu der verstärken aGvHD beitragen könnte. Insgesamt
weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass die Behandlung von aGvHD
mit selektiveren GR-Agonisten erfolgversprechend sein könnte, und
dass die Regulation des Metabolismus in der aGvHD einen
interessanten Aspekt darstellt, den man weiter untersuchen sollte,
um neue Therapieoptionen zu eröffnen.
Schlagwörter: Glukokortikoide; Glokokortikoidrezeptor; akute Graft-versus-Host Disease; Stammzelltransplantation