Molecular and cellular mechanisms of glucocorticoids in the treatment of acute graft-versus-host disease

Abstract

Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen ist oft die einzig verfügbare kurative Therapie maligner und kongenitaler hämatopoetischer Erkrankungen. Eine häufige Begleiterscheinung solcher Stammzelltransplantationen und zugleich Ursache von Morbidität und Mortalität ist jedoch die akute Graft-versus-Host Disease (aGvHD). Diese wird von Spender-T-Zellen nach deren Aktivierung durch Alloantigene verursacht und kann schwere Schädigungen der Haut, des Gastrointestinaltraktes, der Leber und der Lunge zur Folge haben. Glukokortikoide (GCs) sind gegenwärtig der Goldstandard bei der Erstbehandlung von aGvHD, auch wenn ihr Wirkungsmechanismus und die Zielzellen, die für den therapeutischen Effekt bei aGvHD verantwortlich sind, bislang größtenteils ungeklärt sind. Diese vorliegende Arbeit zeigt, dass der GC-Rezeptor (GR) in T-Zellen für die Behandlung von aGvHD mit GCs essentiell ist. Dies gilt hingegen weder für die Dimerisierung des GR in T-Zellen noch im Empfängergewebe, obwohl diese für die Transaktivierung erforderlich ist. Weiterhin ist der GR auch in myeloiden Zellen, wie etwa Makrophagen, für die Behandlung mit GCs entbehrlich. Zytokine wie Interferon (IFN)-γ, Interleukin (IL)-2 und Interleukin (IL)-17 sind nach GC-Behandlung im Serum vermindert, dies alleine ist jedoch nicht ausreichend für einen Therapieerfolg. Vielmehr scheinen die Reduktion der Infiltration in Zielorgane sowie der zytotoxischen Aktivität der T-Zellen entscheidend zu sein, was beides in Mäusen, die mit GR-defizienten T-Zellen transplantiert worden sind, nicht mehr statt findet. Im Gegensatz zu therapeutisch verabreichten GCs benötigen endogene GCs sowohl den GR und dessen Dimerisierung in Spender-T-Zellen, als auch dessen Dimerisierung in Empfängergeweben. Wenn die Dimerisierungfähigkeit des GRs in Empfängerzellen beeinträchtigt ist, so kommt es zu einer vermehrten Freisetzung von Zytokinen wie monocyte chemotactic protein (MCP)-1 und Interleukin (IL)-6. Erstaunlicherweise zeigen die GR-dimerisierungsdefizienten Empfänger außerdem einen deregulierten Energiehaushalt, was ebenfalls zu der verstärken aGvHD beitragen könnte. Insgesamt weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass die Behandlung von aGvHD mit selektiveren GR-Agonisten erfolgversprechend sein könnte, und dass die Regulation des Metabolismus in der aGvHD einen interessanten Aspekt darstellt, den man weiter untersuchen sollte, um neue Therapieoptionen zu eröffnen.