The role of E3 ubiquitin ligase FBXO31-SCF in neuronal morphogenesis

Abstract

Neuronale Entwicklung wird durch das Zusammenspiel von extrinsischen Signalen und intrinsischen Faktoren koordiniert. Diese extrinsischen Signale regulieren das Zytoskelett des Neurons über mehrere intrazelluläre Signalwege, welche während der neuronalen Morphogenese essentiell sind. Neuere Forschungsergebnisse zeigen das Ubiquitin-Proteasom System (UPS) als einen entscheidenden zell-intrinsischen Regulator von neuronaler Entwicklung. Die Skp-Cullin1-F-box Protein (SCF) E3-Ubiquitin Ligase und insbesondere die F-box Proteine als Substrat-rekrutierende Adaptor-Untereinheit wurden als essentielle Modulatoren von diversen Aspekten neuronaler Entwicklung identifiziert, z.B. Vorläuferzellen-Vermehrung, Zellwanderung, Axonen- und Dendritenwachstum und Synaptogenese. In der vorliegenden Studie habe ich das im Gehirn angereicherte, zentrosomale F-box Protein FBXO31-SCF als einen neuen Regulator neuronaler Morphogenese sowohl in vitro als auch im Cerebellum identifiziert. Meine Studie zeigt nicht nur, dass FBXO31-SCF als Regulator axonaler Identität agiert, sondern auch dass FBXO31-SCF Axonen- und Dendritenwachstum in Neuronen fördert. Um mechanistische Einsichten in die FBXO31-regulierten Phänotypen zu bekommen, habe ich das Polaritätsprotein Par6c als einen neuen Interaktionspartner und bona fide Substrat von FBXO31 herausgefunden. Weitere Analysen zeigten, dass FBXO31-SCF upstream vom Polaritätkomplexprotein Par6c in der Regulation von Axonen-, aber nicht Dendritenwachstum in Neuronen agiert. Zusammengefasst gibt meine Studie systematische Einsicht in FBXO31-regulierte Ereignisse in sich entwickelnden Neuronen und zeigt dadurch die E3-Ubiquitin Ligase FBXO31-SCF als einen Schlüssel-Regulator von neuronaler Entwicklung.