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Cannabinoidrezeptor CB1 und Endothelin-B-Rezeptor: Interaktion im Hippokampus

Cannabinoid CB1 and Endothelin-B-Receptor: Interaction in the Hippocampus

by Christian Unzicker
Doctoral thesis
Date of Examination:2008-05-22
Date of issue:2008-05-09
Advisor:Prof. Dr. Dr. Hannelore Ehrenreich
Referee:Prof. Dr. Dr. Hannelore Ehrenreich
Referee:Prof. Dr. Marco Prinz
Referee:Prof. Dr. Dr. A. Bayer
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3342

 

 

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Name:unzicker.pdf
Size:2.46Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract

English

Cell membrane standing receptors are known to mediate antiapoptotic signalling in the brain of juvenile rats. This thesis illuminates the interaction between two cell membrane standing receptors CB1 and ET-B in the brain of Wistar-Imamichi rats. ET-B-receptors mediate anti-apoptotic actions. Lack of functional ET-B-receptors leads to increased neuronal apoptosis in the hippocampus. The increased apoptosis must be compensated by other mechanisms; however, as ET-B-deficient rats display normal overall brain morphology. To illuminate brain plasticity in ET-B-receptor deficiency, we study the expression and function of another neuroprotective system, the cannabinoid CB1-receptors, in a Wistar-Imamichi rat ET-B-subtraction model. CB1 and ET-B-receptors are known to play a role in neuronal cell survival in juvenile rats. We show that CB1 expression in the hippocampus increases postnatally in all rats but the increase in CB1-receptor expression is significantly higher in ET-B-deficient compared to wildtype littermates. A negative correlation between CB1 expression and cell death has been observed. Neuronal apoptosis decreases during brain maturation but remains on a significantly higher level in the ET-B-deficient compared to wildtype dentate. When investigating survival of hippocampal neurons in culture, we found significant protection against hypoxia-induced cell death with CB1-analogs (noladin, (9-tetrahydrocannabinol) in ET-B-deficient neurons. No protective effect has been shown by administration of THC in a Hypoxia/Ischemia-model with juvenile Wistar-Imamichi rats with a functional ET-B-receptor in vivo. The endogenous cannabinoid system plays a role in the substitution of ET-B deficiency in neuronal cells. This effect is not apparent in wildtype cells in vitro and juvenile rats in vivo. We suggest that CB1-receptor upregulation in the ET-B-mutant hippocampus reflects an attempt to compensate for the lack of ET-B-receptors. Even though there is no beneficial effect on cell survival in vitro in wildtype animals, there might be a future clinical relevance of these findings in diseases with ET-B downregulation like bacterial meningitis.
Keywords: Cannabis; CB1; neuroprotection; THC; Noladin; hippocampus; wistar-imamichi rat

Other Languages

Zellmembranständige Rezeptoren wie CB1 und ET-B spielen eine Rolle im Zellüberleben im juvenilen Rattenhirn. Diese Arbeit beleuchtet anhand eines ET-B-Subtraktionsmodells eine mögliche Interaktion zwischen diesen zwei Rezeptorsystemen im Gehirn juveniler Wistar-Imamichi-Ratten. Bei Abwesenheit von funktionellem ET-B ergab sich eine Hochregulation der CB1–Expression. Die Anzahl toter Zellen bei Abwesenheit von ET-B war hierbei umgekehrt proportional zur Rezeptorexpression von CB1. Tiere mit intaktem Endothelinsystem wiesen diese Abhängigkeit nicht auf. Die Aktivation von CB1 durch Noladin und delta9-THC zeigte sich im Hypoxiemodell in vitro in primären hippokampalen Neuronenkulturen nur bei ET-B–Defizienz neuroprotektiv wirksam. In Wildtypen war diese neuroprotektive Wirkung durch CB1-Agonistengabe nicht nachzuweisen. Ein endogener Substitutionseffekt von CB1 bei ET-B-Defizienz konnte hiermit gezeigt werden. In Vorversuchen wies die Gabe von THC bei Hypoxie/Ischämie in vivo bei juvenilen Wistar-Imamichi-Ratten keinen protektiven Effekt auf. Die Zelltodrate und der Hirnschaden waren im Gegenzug im Cortex und Hippokampus erhöht. Eine Erklärung dafür könnte in einer möglichen systemischen Hypotonie nach THC-Gabe liegen. Ein Neuauftreten von CB2 und GFAP koexprimierenden Zellen im Cortex und Hippokampus wurde nachgewiesen. Das endogene Cannabinoidsystem spielt eine Rolle in der Substitution funktioneller ET-B–Defizienz beim Überleben neuronaler Zellen. Eine Aktivierung von CB1 konnte in vitro eine neuroprotektive Wirkung vermitteln. Auch wenn die Applikation von THC keinen Überlebensvorteil bei Hypoxie/Ischämie in vivo erbrachte, ist die Erkenntnis eines endogenen Substitutionseffektes von CB1 bei ET-B-Defizienz für die weitere wissenschaftliche Beleuchtung von Rezeptorinteraktionen von Bedeutung. Eine klinische Anwendung könnte dies bei Menschen mit krankheitsassoziierter, reduzierter ET-B-Expression erlangen, wie z. B. bei bakterieller Meningitis.
Schlagwörter: Cannabis; CB1; Neuroprotektion; THC; Noladin; Hippokampus; Wistar-Imamichi Ratte
 

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