Molekulargenetische Veränderungen in nicht kleinzelligen Bronchialkarzinomen, detektiert durch komparative genomische Hybridisierung (CGH)

Abstract

Das Wissen über molekulargenetische Veränderungen, die an der Entstehung von nicht kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) beteiligt sind, ist in den vergangenen Jahren deutlich gewachsen. Weiterhin bleibt jedoch unklar, wie sich einzelne chromosomale Aberrationen auf den Verlauf einer Tumorerkrankung auswirken. Diese retrospektive Studie untersucht das Genom 80 nicht kleinzelliger Bronchialkarzinome mit der komparativen genomischen Hybridisierung (CGH). Ziel der Untersuchung ist es, die Tumoren auf Aberrationen zu untersuchen und resultierende Aberrationsmuster miteinander zu vergleichen. Neben dem Vergleich der Aberrationen von Adenokarzinomen und Plattenepithelkarzinomen sowie den Aberrationen von Kurzzeitüberlebenden und Langzeitüberlebenden wird untersucht, wie sich einzelne Aberrationen auf die Überlebenszeit der Tumorpatienten auswirken. Um Verbindungen zwischen Aberrationen darzustellen und nach Clustern von Aberrationen zu suchen die häufig zusammen auftreten, werden onkogenetische Bäume für beide Tumorentitäten berechnet. Grundlage der Untersuchung ist ein Kollektiv aus 340 an Lungenkrebs erkrankten Patienten, die von 1999 bis 2006 in der Abteilung für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie der Universitätsmedizin Göttingen in kurativer Intention operiert wurden. Die postoperativen Krankheitsverläufe der Patienten wurden beobachtet und in einer relationalen Datenbank erfasst. Die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten wurde mit der Kaplan-Meier-Methode berechnet und mit dem Logrank-Test verglichen. Zum Vergleich klinischer Daten und Häufigkeit von Aberrationen, wurden Mann-Whitney-U-Test und Fishers exakter Test verwendet. Um falsch positive Ergebnisse zu verhindern, wurden die p-Werte mit Hilfe der False Discovery Rate (FDR) adjustiert. Die onkogenetischen Bäume wurden mit einem Algorithmus auf Basis der Maximum-Likelihood-Methode berechnet. Neben den vorbeschriebenen Aberrationen waren Zugewinne auf 16p, 5q und 8p häufige Veränderungen in den Adenokarzinomen und Verluste auf 18q häufige Veränderungen in den Plattenepithelkarzinomen dieser Studie. Plattenepithelkarzinome wiesen im Vergleich zu Adenokarzinomen eine signifikant größere Zahl an Amplifikationen, mehr Zugewinne auf 3q sowie häufiger Verluste auf 3p auf. Tendenziell häufiger waren Zugewinne auf 12q bei Kurzzeitüberlebenden zu finden, wohingegen Zugewinne auf 1q und 5p, sowie Verluste auf dem Chromosomenarm 18q tendenziell häufiger im Tumorgenom von Langzeitüberlebenden auftraten. Zugewinne auf 12q waren außerdem mit einer niedrigen 5-Jahres-Überlebensrate und Zugewinne auf 5p mit einer hohen 5-Jahres-Überlebensrate assoziiert. Der Unterschied erreichte jedoch nicht das Signifikanzniveau. Die Darstellung der Aberrationen in onkogenetischen Bäumen ergab Hinweise auf eine höhere genetische Instabilität von Plattenepithelkarzinomen. Die detektierten Unterschiede im Aberrationsmuster der Tumoren haben das Potenzial Tumordifferenzierung, klinisches Verhalten und unterschiedliche Krankheitsverläufe zumindest teilweise zu erklären. Welche Gene im Einzelnen durch die Aberrationen beeinflusst werden, wie sich die Veränderungen auswirken und ob diese Veränderungen zu einer Beeinflussung der Prognose führen, wird Gegenstand zukünftiger Untersuchungen sein.

2013-01-29