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Stage-specific germ cell marker genes function in establishment and germ cell lineage commitment of pluripotent stem cells

Stadien-spezifische Keimzellmarker-Gene wirken in der Etablierung von pluripotenten Stammzellen und leisten einen Beitrag zu deren Herkunft

by Xingbo Xu
Cumulative thesis
Date of Examination:2012-10-19
Date of issue:2013-01-15
Advisor:Dr. Dasaradha Venkata Krishna Pantakani
Referee:Prof. Dr. Wolfgang Engel
Referee:Prof. Dr. Sigrid Hoyer-Fender
Referee:Prof. Dr. Detlef Doenecke
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3358

 

 

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Abstract

English

Germ cells are firmly committed to fulfil the mandate of transmitting genetic and epigenetic information from one generation to the next. Their mysterious characteristics have fascinated biological researchers to study the molecular mechanisms which regulate or maintain this speciality. The recent advances have shown the possibility of conversion between germline stem cells and pluripotent stem cells, implicating their reciprocal relationship. In line with these observations, several studies have shown the expression of some germ stem cell (GC) and premeiotic (PrM) marker genes in various pluripotent cell types. However, the function and relevance of this marker genes expression for pluripotency establishment and maintenance is largely unknown. The aim of this thesis was to elucidate the role of GC and PrM marker genes in establishment/maintenance of pluripotency as well as in differentiation. In the first part of this thesis, we demonstrated the expression of selected GC and PrM marker genes in all analysed pluripotent stem cells, suggesting a common germ cell origin of pluripotent stem cells. Further, the GC marker genes were found to be activated prior to the activation of pluripotency-related genes during somatic cell reprogramming towards induced pluripotency. These results together with the available molecular evidence for in vivo germ cell specification led us to suggest a possible existence of a temporary germ cell fate during early stages of somatic cell reprogramming. In the second part of this study, we examined the function of selected GC marker genes in establishment and maintenance of authentic pluripotency using somatic cell reprogramming studies. Recently, defects in imprinting at the Dlk-Dio3 locus were shown to occur mostly during establishment of induced pluripotent stem cells (iPSCs). Interestingly, all iPS cell lines generated in the presence of Dppa3, a GC marker gene, led to the proper imprinting maintenance at the Dlk1-Dio3 locus. These results suggest that Dppa3 is important for the establishment of authentic pluripotency. In the third part of this thesis, a PrM marker gene, Dazl was studied for its role in post-transcriptional regulation mechanisms in pluripotent stem cells as well as in germ cells. Our results suggest that Dazl, a germ cell lineage mediator, might function as a translational repressor to maintain the balance between germ cell lineage commitment and pluripotency. Collectively, the results of our studies emphasize the importance of GC marker genes in establishment of pluripotency in vivo and in vitro, and strengthen the hypothesis of germ cell origin of all pluripotent stem cells. Our studies shed light on the undiscovered role of GC/PrM marker genes in pluripotent cells.
Keywords: Stem cells; germ cells; ESCs; pluripotency; iPSCs; Dppa3; Dnmt3a; Gtl2; IG-DMR; Dlk1-Dio3; imprinting; Vitamin C. Dazl; splice variant; translation repression; RNA binding

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Keimzellen transferieren genetische und epigenetische Informationen von Generation zu Generation. Ihre Eigenschaften haben Forscher angespornt, die molekularen Eigenschaften, die diese Besonderheit regulieren oder aufrechterhalten, zu untersuchen. Die jüngsten Entwicklungen haben gezeigt, dass eine Umwandlung von Stammzellen der Keimbahn zu pluripotenten Stammzellen möglich ist, was eine reziproke Beziehung dieser Zellen impliziert. Übereinstimmend mit diesen Ergebnissen haben mehrere Studien die Expression einiger Keimzellmarker (germ stem cell marker, GC marker) sowie prämeiotischer Marker (premeiotic marker, PrM marker) in verschiedenen pluripotenten Zelltypen aufgezeigt. Die Funktion und Relevanz der Expression dieser Markergene für die Etablierung sowie Erhaltung der Pluripotenz sind jedoch weitestgehend unbekannt. Im Rahmen dieser Studie sollte die Rolle von GC- und PrM Markergenen bei der Etablierung und Erhaltung sowohl der Pluripotenz als auch der Differenzierung aufgeklärt werden. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit konnten wir zeigen, dass ausgewählte GC- und PrM Markergene in allen analysierten pluripotenten Stammzellen exprimiert werden, was auf einen gemeinsamen Keimzellursprung von pluripotenten Stammzellen schließen lässt. Weiterhin werden GC Markergene vor der Aktivierung von Pluripotenzgenen während der Reprogrammierung somatischer Zellen zu induzierten, pluripotenten Zellen (iPS-Zellen) aktiviert. Zusammen mit den vorliegenden molekularen Beweisen für die in vivo Keimzellspezifizierung lassen diese Ergebnisse vermuten, dass während der frühen Phasen der Reprogrammierung somatischer Zellen eine temporäre Keimzellorientierung existiert. Im zweiten Teil dieser Arbeit haben wir mittels Reprogrammierungsversuchen mit somatischen Zellen die Funktion ausgewählter GC Markergene bei der Etablierung und Erhaltung der authentischen Pluripotenz untersucht. Kürzlich wurde gezeigt, dass fehlerhaftes Imprinting am Dlk1-Dio3 Lokus hauptsächlich während der Etablierung von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) auftritt. Interessanterweise wiesen alle iPS Zelllinien, die mit dem Dppa3 als ein GC Markergen generiert wurden, ein korrektes Imprintingmuster am Dlk1-Dio3 Lokus auf. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass GC Markergene, insbesonders Dppa3, wichtig für die Etablierung authentischer Pluripotenz sind. Im dritten Teil der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle von Dazl als ein PrM Markergen in post-transktiptionellen Regulationsmechanismen sowohl in pluripotenten Stammzellen als auch in Keimzellen untersucht. Unsere Ergebnisse deuten daraufhin, dass Dazl die Keimzellspezifizierung befördert und möglicherweise als ein translationeller Repressor fungiert, der die Balance zwischen dem Beitrag zur Keimbahn und zur Pluripotenz aufrechterhält. Zusammenfassend betonen die Ergebnisse unserer Studien die Bedeutung von GC Markergenen in der Etablierung der Pluripotenz in vivo und in vitro und bekräftigen die Hypothese eines Keimzellursprungs aller pluripotenten Stammzellen. Somit konnten unsere Arbeiten einen Beitrag zur Analyse der Rolle von GC und PrM Markergenen in pluripotenten Stammzellen geben.
Schlagwörter: Stammzellen; Keimzellen; ESCs; Pluripotenz; iPSCs; Dppa3; Dnmt3a; Gtl2; IG-DMR; Dlk1-Dio3; Imprinting; Vitamin C; Dazl; Spleißvariante; translationale Repression; RNA-Bindung
 

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