Die Funktion der inflammatorischen CCR2+ Monozyten bei der postnatalen Mikrogliaentwicklung und bakteriellen Meningitis

Abstract

Das Zentralnervensystem (ZNS) unterscheidet sich von anderen Organen des Körpers durch seinen immunprivilegierten Status. Um die spezifischen, neuronalen Milieubedingungen des ZNS aufrecht zu erhalten, ist es durch die Blut-Hirn-Schranke vom Blutkreislauf getrennt. Dennoch muss es in der Lage sein, auf Pathogene, die in das ZNS eindringen, angemessen reagieren zu können und eine Immunantwort einzuleiten. Die spezialisierten Gewebsmakrophagen des ZNS, die in der Erkennung von Pathogenen und Gewebsschädigungen involviert sind, sind die Mikroglia, die während der embryonalen Entwicklung in das ZNS einwandert. Durch Knochenmarks-transplantationen konnte neben der pränatalen auch eine postnatale Entwicklung der Mikroglia nachgewiesen werden. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit sollte die Vorläuferzelle identifiziert werden, aus denen sich die postnatale Mikroglia differenziert und weiterhin die Bedingungen definiert werden, die eine postnatale Entwicklung ermöglichen. Mit Knochenmarkstransplantations- sowie adoptiven Zelltransferexperimenten konnte gezeigt werden, dass entgegen bisher angenommenen Theorien die CCR2+ inflammatorischen Monozyten in das adulte, bestrahlte ZNS migrieren und somit die direkte Vorläuferzelle der postnatalen Mikroglia darstellen. Dieser Prozess war aber strikt abhängig von der Bestrahlung des ZNS: Wurde das Gehirn vor der Bestrahlung ausgeschlossen, konnte keine Mikrogliaentwicklung aus hämatopoetischen Zellen beobachtet werden. Diese Ergebnisse belegen erstmals, dass die Bestrahlung eine artifizielle Mikrogliagenese hervorruft und dass es weder unter physiologischen noch unter pathologischen Konditionen, bei der die Blut-Hirn-Schranke nicht geschädigt wird, zu einer postnatalen Mikrogliaentwicklung kommt. Die Ergebnisse unterstreichen die funktionelle Bedeutung der Mikroglia bei ZNS Pathologien und zeigen außerdem, dass Experimente, in denen Knochenmarkstransplantationen eingesetzt werden, durch die Ganzkörperbestrahlung zu artifiziellen Ergebnissen führen können. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit sollte die Phagozytenpopulation identifiziert werden, die entscheidend an der Eindämmung des Erregers der bakteriellen Meningitis beteiligt ist. Die bakterielle Meningitis ist mit einer Mortalitätsrate von 30% und einer Prävalenz von 1,5:100.000 eine der zehn häufigsten Infektionserkrankungen weltweit. Die medizinische Intervention beschränkt sich auf die Behandlung mit Antibiotika, dessen Wirkung allerdings aufgrund des immunpriviligierten Status des ZNS, sowie durch das Auftreten von Antibiotika-resistenten Pathogenen eingeschränkt ist. Daher könnte eine zelluläre Immuntherapie eine neue Behandlungsstrategie darstellen. Nach der Infektion von Mäusen mit S. pneumoniae konnte in den Meningen die Infiltration von inflammatorischen Monozyten sowie Granulozyten nachgewiesen werden. Um die myeloische Zellpopulation zu identifizieren, die an der Eindämmung des Bakteriums S. pneumoniae während der bakteriellen Meningitis beteiligt ist, wurden spezifische Zelldepletionsexperimente in den infizierten Mäusen durchgeführt. Die Depletion der zirkulierenden Monozyten hatte dabei keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf, wohingegen die Verminderung der Granulozyten in einer erhöhten Mortalitätsrate und schwereren klinischen Symptomen resultierte. Die Ergebnisse belegen eindeutig, dass nur eine Phagozytenpopulation, die Granulozyten, einen protektiven Effekt auf den Verlauf der bakteriellen Meningitis ausüben und das eine Manipulation dieser Zellpopulation eine neue Behandlungsmöglichkeit darstellt.