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Die Funktion der inflammatorischen CCR2+ Monozyten bei der postnatalen Mikrogliaentwicklung und bakteriellen Meningitis

dc.contributor.advisorDoenecke, Detlef Prof. Dr.de
dc.contributor.authorMildner, Alexanderde
dc.date.accessioned2013-01-22T15:34:53Zde
dc.date.available2013-01-30T23:51:00Zde
dc.date.issued2008-02-12de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-F110-Ede
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-3383
dc.description.abstractDas Zentralnervensystem (ZNS) unterscheidet sich von anderen Organen des Körpers durch seinen immunprivilegierten Status. Um die spezifischen, neuronalen Milieubedingungen des ZNS aufrecht zu erhalten, ist es durch die Blut-Hirn-Schranke vom Blutkreislauf getrennt. Dennoch muss es in der Lage sein, auf Pathogene, die in das ZNS eindringen, angemessen reagieren zu können und eine Immunantwort einzuleiten. Die spezialisierten Gewebsmakrophagen des ZNS, die in der Erkennung von Pathogenen und Gewebsschädigungen involviert sind, sind die Mikroglia, die während der embryonalen Entwicklung in das ZNS einwandert. Durch Knochenmarks-transplantationen konnte neben der pränatalen auch eine postnatale Entwicklung der Mikroglia nachgewiesen werden. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit sollte die Vorläuferzelle identifiziert werden, aus denen sich die postnatale Mikroglia differenziert und weiterhin die Bedingungen definiert werden, die eine postnatale Entwicklung ermöglichen. Mit Knochenmarkstransplantations- sowie adoptiven Zelltransferexperimenten konnte gezeigt werden, dass entgegen bisher angenommenen Theorien die CCR2+ inflammatorischen Monozyten in das adulte, bestrahlte ZNS migrieren und somit die direkte Vorläuferzelle der postnatalen Mikroglia darstellen. Dieser Prozess war aber strikt abhängig von der Bestrahlung des ZNS: Wurde das Gehirn vor der Bestrahlung ausgeschlossen, konnte keine Mikrogliaentwicklung aus hämatopoetischen Zellen beobachtet werden. Diese Ergebnisse belegen erstmals, dass die Bestrahlung eine artifizielle Mikrogliagenese hervorruft und dass es weder unter physiologischen noch unter pathologischen Konditionen, bei der die Blut-Hirn-Schranke nicht geschädigt wird, zu einer postnatalen Mikrogliaentwicklung kommt. Die Ergebnisse unterstreichen die funktionelle Bedeutung der Mikroglia bei ZNS Pathologien und zeigen außerdem, dass Experimente, in denen Knochenmarkstransplantationen eingesetzt werden, durch die Ganzkörperbestrahlung zu artifiziellen Ergebnissen führen können. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit sollte die Phagozytenpopulation identifiziert werden, die entscheidend an der Eindämmung des Erregers der bakteriellen Meningitis beteiligt ist. Die bakterielle Meningitis ist mit einer Mortalitätsrate von 30% und einer Prävalenz von 1,5:100.000 eine der zehn häufigsten Infektionserkrankungen weltweit. Die medizinische Intervention beschränkt sich auf die Behandlung mit Antibiotika, dessen Wirkung allerdings aufgrund des immunpriviligierten Status des ZNS, sowie durch das Auftreten von Antibiotika-resistenten Pathogenen eingeschränkt ist. Daher könnte eine zelluläre Immuntherapie eine neue Behandlungsstrategie darstellen. Nach der Infektion von Mäusen mit S. pneumoniae konnte in den Meningen die Infiltration von inflammatorischen Monozyten sowie Granulozyten nachgewiesen werden. Um die myeloische Zellpopulation zu identifizieren, die an der Eindämmung des Bakteriums S. pneumoniae während der bakteriellen Meningitis beteiligt ist, wurden spezifische Zelldepletionsexperimente in den infizierten Mäusen durchgeführt. Die Depletion der zirkulierenden Monozyten hatte dabei keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf, wohingegen die Verminderung der Granulozyten in einer erhöhten Mortalitätsrate und schwereren klinischen Symptomen resultierte. Die Ergebnisse belegen eindeutig, dass nur eine Phagozytenpopulation, die Granulozyten, einen protektiven Effekt auf den Verlauf der bakteriellen Meningitis ausüben und das eine Manipulation dieser Zellpopulation eine neue Behandlungsmöglichkeit darstellt.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isogerde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleDie Funktion der inflammatorischen CCR2+ Monozyten bei der postnatalen Mikrogliaentwicklung und bakteriellen Meningitisde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedThe function of inflammatory CCR2+ monocytes in the postnatal microglia development and bacterial meningitisde
dc.contributor.refereeGroß, Uwe Prof. Dr.de
dc.date.examination2008-01-23de
dc.subject.dnb570 Biowissenschaften, Biologiede
dc.subject.gokMED341de
dc.description.abstractengThe central nervous system (CNS) differs from other organs in its privileged status in relation to the immune system. To ensure a specific and stable neuronal environment, the blood-brain barrier separates it from the blood circuit and thus from the peripheral immune system. Nevertheless, the CNS needs to be able to respond adequately to various types of pathogens which might infiltrate the nervous system and subsequently lead to fatal tissue damage. The cells that recognize the invading pathogens and set off a primary immune response are called microglia and are known to migrate into the CNS during the early embryonic stage. However, bone marrow reconstitution experiments have proven that in addition to prenatal development, microglia also develop postnatally. The aim of the first part of the present work was to identify the blood precursor cell which gives rise to postnatal microglia and the conditions that are required for this process. With bone marrow transplantation- and cell transfer experiments it could be shown that in contrast to previous theories the CCR2+ inflammatory monocytes migrate into the adult, irradiated CNS and are therefore the direct precursor cells of postnatal microglia. But this process was strictly dependent on CNS irradiation: if the brain was excluded from irradiation, no haematopoietic microglia development could be observed. These results clearly demonstrate that irradiation leads to an artificial microglia genesis under physiological as well as pathological conditions. In the second part of the present study the phagocyte population mainly involved in the resolution of the pathogenic bacteria Streptococcus pneumoniae was to be identified. This bacterium infiltrates the meninges and induces bacterial meningitis with a mortality of approximate 30% in humans. After mice were infected with S. pneumoniae, two main phagocyte populations infiltrated the meninges in similar numbers: inflammatory monocytes and neutrophilic granulocytes. In order to identify the myeloid cell population involved in bacteria restriction, cell depletion experiments were conducted. The depletion of circulating inflammatory monocytes had no effect on the clinical course of the infection and the bacterial titer in the CNS, whereas the ablation of granulocytes resulted in higher mortality, an increased bacterial burden and more severe clinical symptoms. These experiments clearly indicate that only one phagocyte population - namely the neutrophilic granulocytes - is able to restrict pathogenic bacteria during meningitis and could therefore serve as a cellular target for future treatments of the disease.de
dc.contributor.coRefereeDaniel, Rolf PD Dr.de
dc.contributor.thirdRefereeWienands, Jürgen Prof. Dr.de
dc.subject.topicMathematics and Natural Sciencede
dc.subject.gerMikrogliade
dc.subject.gerbakterielle Meningitisde
dc.subject.gerMonozytende
dc.subject.gerKnochenmarkstransplantationde
dc.subject.engMicrogliade
dc.subject.engbacterial meningitisde
dc.subject.engmonocytesde
dc.subject.engbone marrow reconstitutionde
dc.subject.bk42.15de
dc.subject.bk44.45de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1703-3de
dc.identifier.purlwebdoc-1703de
dc.identifier.ppn579215180de


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