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Role of the microtubulin-associated molecule tau in inflammatory-mediated axonal damage

Die Rolle des Mikrotubuli-assoziierten Proteins Tau in entzündungsbedingten axonalen Schäden

by Philipp Gorlovoy
Doctoral thesis
Date of Examination:2007-01-17
Date of issue:2008-02-14
Advisor:Prof. Dr. Harald Neumann
Referee:Prof. Dr. Ralf Heinrich
Referee:Prof. Dr. Erwin Neher
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3390

 

 

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Name:gorlovoy.pdf
Size:5.36Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract

English

Intracellular aggregates of the microtubule associated protein tau in neurites are the major component of neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease and other neurodegenerative tauopathies. The exact molecular mechanism of tau aggregation is not known. Genetic mutations of tau and extracellular deposits of amyloid-ß peptide oligomers have been shown to facilitate aggregation of tau and to be disease-causative. To analyze whether microglial inflammatory mediators such as tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) have any effects on aggregation of tau in neurons, we performed fluorescence lifetime-based Förster resonance energy transfer (FRET) analysis of cultured primary neurons transfected with the 441 amino acid long human tau (tau) fused to the green fluorescent protein variants (GFP, Cerulean and Citrine). Primary neurons cotransfected with Citrine-tau and Cerulean-tau were analyzed by FLIM to detect any FRET reflecting dimerization or polymerization of tau. Dimerization or polymerization of cotransfected Citrine-tau / Cerulean-tau was not detected in untreated neurons. Treatment of neurons with TNF-α for 3 hours resulted in dimerization or polymerization of Citrine-tau and Cerulean-tau preferentially in neurites. Our data demonstrate that inflammatory mediators like TNF-α, prevalent in degenerative brain diseases, can induce aggregation of tau and might be involved in the first steps of neurofibrillary tangle formation. The inhibition of the TNF-α mediated aggregation of tau could be a very promising therapeutical strategy in Alzheimer disease.
Keywords: tau; microtubulin; axon

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Intrazelluläre Aggregate des Mikrotubuli–assoziierten Proteins tau sind der Hauptbestandteil der neurofibrillären Tangles in Neuriten bei Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerative Tauopathien. Der genaue molekulare Mechanismus der Tau-Aggregation ist nicht bekannt. Genetische Mutationen in tau und extrazelluläre Aggregate des Amyloid-ß-Proteins scheinen die Aggregation von tau zu fördern und eine mögliche Krankheitsursache zu sein. Um Herauszufinden ob inflammatorische Mediatoren, wie tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), die von Mikrogliazellen freigesetzt werden, einen Einfluss auf die Tau-Aggregation in Neuronen haben, analysieren wir primäre Neuronen transfektiert mit einen 441 Aminosäure lange tau-Protein fusioniert mit verschidene Variationen des grün fluoreszierenden Proteins (GFP, Cerulean, Citrine) mit fluorescence lifetime-based Förster resonance energy transfer (FRET). Primäre Neuronen kotransfiziert mit Cerulean-tau und Citrine-tau wurden mit FLIM analysiert um jegliche Dimerisierung oder Polymerisation von tau mit FRET zu detektieren. In unbehandelten Neuronen war keine Dimerisierung oder Polymerisation erkennbar. Nach der Behandlung der Neuronen für 3 Stunden mit TNF-alpha, war vor allem in der Neuriten eine Dimerisierung / Polymerisation von Citrine-tau and Cerulean-tau zu erkennen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass inflammatorische Mediatoren wie TNF-alpha, vor allem in neurodegenerativen Erkrankungen Aggregation von tau induzieren können und wahrscheinlich in die ersten Schnitte der Bildung von neurofibrillären Tangles involviert sind. Die Hemmung der TNF-alpha induziereten Aggregation von tau könnte eine vielversprechende Therapiemöglichkeit der Alzheimer-Krankheit sein.
Schlagwörter: Tau; Mikrotubulin; Axon
 

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