Role of the microtubulin-associated molecule tau in inflammatory-mediated axonal damage
Die Rolle des Mikrotubuli-assoziierten Proteins Tau in entzündungsbedingten axonalen Schäden
Gorlovoy, Philipp
Dissertation
Angenommen am:
2007-01-17
Erschienen:
2008-02-14
Betreuer:
Neumann, Harald Prof. Dr.
Gutachter:
Heinrich, Ralf Prof. Dr.
Gutachter:
Neher, Erwin Prof. Dr.
Zum Verlinken/Zitieren: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-F118-D
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Name:
gorlovoy.pdf
Größe:
5,4 MB
Format:
PDF
Beschreibung:
Dissertation
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Zusammenfassung
Englisch
Intracellular aggregates of the microtubule associated protein tau in neurites are the major component of neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease and other neurodegenerative tauopathies. The exact molecular mechanism of tau aggregation is not known. Genetic mutations of tau and extracellular deposits of amyloid-ß peptide oligomers have been shown to facilitate aggregation of tau and to be disease-causative. To analyze whether microglial inflammatory mediators such as tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) have any effects on aggregation of tau in neurons, we performed fluorescence lifetime-based Förster resonance energy transfer (FRET) analysis of cultured primary neurons transfected with the 441 amino acid long human tau (tau) fused to the green fluorescent protein variants (GFP, Cerulean and Citrine). Primary neurons cotransfected with Citrine-tau and Cerulean-tau were analyzed by FLIM to detect any FRET reflecting dimerization or polymerization of tau. Dimerization or polymerization of cotransfected Citrine-tau / Cerulean-tau was not detected in untreated neurons. Treatment of neurons with TNF-α for 3 hours resulted in dimerization or polymerization of Citrine-tau and Cerulean-tau preferentially in neurites. Our data demonstrate that inflammatory mediators like TNF-α, prevalent in degenerative brain diseases, can induce aggregation of tau and might be involved in the first steps of neurofibrillary tangle formation. The inhibition of the TNF-α mediated aggregation of tau could be a very promising therapeutical strategy in Alzheimer disease.
Keywords: tau; microtubulin; axon
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Intrazelluläre Aggregate des
Mikrotubuli–assoziierten Proteins tau sind der Hauptbestandteil der
neurofibrillären Tangles in Neuriten bei Alzheimer-Krankheit und
anderen neurodegenerative Tauopathien. Der genaue molekulare
Mechanismus der Tau-Aggregation ist nicht bekannt. Genetische
Mutationen in tau und extrazelluläre Aggregate des
Amyloid-ß-Proteins scheinen die Aggregation von tau zu fördern und
eine mögliche Krankheitsursache zu sein. Um Herauszufinden ob
inflammatorische Mediatoren, wie tumor necrosis factor-alpha
(TNF-alpha), die von Mikrogliazellen freigesetzt werden, einen
Einfluss auf die Tau-Aggregation in Neuronen haben, analysieren wir
primäre Neuronen transfektiert mit einen 441 Aminosäure lange
tau-Protein fusioniert mit verschidene Variationen des grün
fluoreszierenden Proteins (GFP, Cerulean, Citrine) mit fluorescence
lifetime-based Förster resonance energy transfer (FRET). Primäre
Neuronen kotransfiziert mit Cerulean-tau und Citrine-tau wurden mit
FLIM analysiert um jegliche Dimerisierung oder Polymerisation von
tau mit FRET zu detektieren. In unbehandelten Neuronen war keine
Dimerisierung oder Polymerisation erkennbar. Nach der Behandlung
der Neuronen für 3 Stunden mit TNF-alpha, war vor allem in der
Neuriten eine Dimerisierung / Polymerisation von Citrine-tau and
Cerulean-tau zu erkennen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass
inflammatorische Mediatoren wie TNF-alpha, vor allem in
neurodegenerativen Erkrankungen Aggregation von tau induzieren
können und wahrscheinlich in die ersten Schnitte der Bildung von
neurofibrillären Tangles involviert sind. Die Hemmung der TNF-alpha
induziereten Aggregation von tau könnte eine vielversprechende
Therapiemöglichkeit der Alzheimer-Krankheit sein.
Schlagwörter: Tau; Mikrotubulin; Axon
