Role of the microtubulin-associated molecule tau in inflammatory-mediated axonal damage

Abstract

Intrazelluläre Aggregate des Mikrotubuli–assoziierten Proteins tau sind der Hauptbestandteil der neurofibrillären Tangles in Neuriten bei Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerative Tauopathien. Der genaue molekulare Mechanismus der Tau-Aggregation ist nicht bekannt. Genetische Mutationen in tau und extrazelluläre Aggregate des Amyloid-ß-Proteins scheinen die Aggregation von tau zu fördern und eine mögliche Krankheitsursache zu sein. Um Herauszufinden ob inflammatorische Mediatoren, wie tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), die von Mikrogliazellen freigesetzt werden, einen Einfluss auf die Tau-Aggregation in Neuronen haben, analysieren wir primäre Neuronen transfektiert mit einen 441 Aminosäure lange tau-Protein fusioniert mit verschidene Variationen des grün fluoreszierenden Proteins (GFP, Cerulean, Citrine) mit fluorescence lifetime-based Förster resonance energy transfer (FRET). Primäre Neuronen kotransfiziert mit Cerulean-tau und Citrine-tau wurden mit FLIM analysiert um jegliche Dimerisierung oder Polymerisation von tau mit FRET zu detektieren. In unbehandelten Neuronen war keine Dimerisierung oder Polymerisation erkennbar. Nach der Behandlung der Neuronen für 3 Stunden mit TNF-alpha, war vor allem in der Neuriten eine Dimerisierung / Polymerisation von Citrine-tau and Cerulean-tau zu erkennen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass inflammatorische Mediatoren wie TNF-alpha, vor allem in neurodegenerativen Erkrankungen Aggregation von tau induzieren können und wahrscheinlich in die ersten Schnitte der Bildung von neurofibrillären Tangles involviert sind. Die Hemmung der TNF-alpha induziereten Aggregation von tau könnte eine vielversprechende Therapiemöglichkeit der Alzheimer-Krankheit sein.