Selectivity, Regulation, and Inhibition of Aquaporin Channels. A Molecular Dynamics Study
Selektivität, Regulation und Inhibition von Aquaporinkanälen. Eine Untersuchung mittels Molekulardynamiksimulationen
by Jochen Sebastian Hub
Date of Examination:2008-01-28
Date of issue:2008-02-19
Advisor:Prof. Dr. Bert de Groot
Referee:Prof. Dr. Helmut Grubmüller
Referee:Prof. Dr. Tim Salditt
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Format:PDF
Description:Dissertation
Abstract
English
Aquaporins (AQPs) form a large family of transmembrane protein channels which have been found throughout nature. AQPs facilitate the highly efficient and selective flux of water across biological membranes, whereas related aquaglyceroporins are additionally permeated by small organic compounds such as glycerol or urea. For the present thesis we employed molecular dynamics simulations to study the selectivity, inhibition, as well as a putative regulatory mechanism of aquaporins. At first, the permeation of apolar gas molecules such as carbon dioxide through aquaporin-1 (AQP1) is inspected. The simulations reveal that the permeation of such gases through AQP1 can only be expected in membranes with unusually low intrinsic gas permeability. In the following, a typical member of the water-conducting AQP subfamily (AQP1) is compared to a member of the aquaglyceroporin subfamily (GlpF). It is found that AQP1 forms a filter which allows the permeation of small polar solutes only, whereas GlpF is less selective allowing the permeation of all considered solutes except for urea. Water--protein interactions complemented by steric restraints are shown to play a key role in the molecular mechanism of selectivity. The putative regulation of the water flux through AQP1 by an electrostatic membrane potential is addressed. In addition, through a number of computational approaches the putative inhibition of AQP1 by tetraethylammonium (TEA) is investigated. TEA is shown to bind into the channel entrance while inhibiting the water flux partially. Finally, we present an extensive analysis of short-range order and collective dynamics of a lipid bilayer membrane. The simulations are compared to scattering experiments. It is shown how the interpretation of scattering data can be aided by simulations.
Keywords: aquaporin; aquaglyceroporin; membrane permeation; molecular dynamics simulation; selectivity; potential of mean force; umbrella sampling
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Aquaporine (AQPs) bilden eine große
Proteinfamilie von Transmembrankanälen, die in der gesamten
belebten Natur gefunden wurden. AQPs ermöglichen einen schnellen
und selektiven Fluss von Wasser über biologische Membranen. Die
Unterfamilie der Aquaglyceroporine ermöglicht zusätzlich die
Permeation verschiedener organischer Verbindungen wie Glycerin oder
Harnstoff. Für diese Dissertation wurden AQPs mit Hilfe von
Molekulardynamiksimulationen untersucht, insbesondere im Hinblick
auf Selektivität, Inhibition sowie auf einen möglichen
Regulationsmechanismus. Zunächst beschäftigt sich die Dissertation
mit der Permeation unpolarer Gase wie Kohlenstoffdioxid durch
Aquaporin-1 (AQP1). Die Simulationen zeigen, dass die Permeation
solcher Gase durch AQP1 höchstens in Membranen mit ungewöhnlich
geringer intrinsischer Gaspermeabilität zu erwarten ist. Im
Folgenden werden je ein Vertreter der Unterfamilien der
wasserleitenden Aquaporine (AQP1) und der Aquaglyceroporine (GlpF)
verglichen. Es wird gezeigt, dass AQP1 einen Filter bildet, der die
Permeation von kleinen polaren Molekülen erlaubt, während GlpF die
Permeation aller betrachteter Moleküle außer Harnstoff ermöglicht.
Wasser-Protein-Wechselwirkungen, ergänzt durch sterische
Beschränkungen, spielen eine Schlüsselrolle für den molekularen
Selektivitätsmechanismus der Kanäle. Eine mutmaßliche
Spannungsregulation des Wasserflusses durch AQP1 wird diskutiert.
Das folgende Kapitel verwendet eine Kombination von
computergestützten Verfahren, um die mögliche Inhibition von AQP1
durch Tetraethylammonium (TEA) zu untersuchen. Es wird gezeigt, wie
TEA in den Kanaleingang bindet und den Wasserfluss teilweise
inhibiert. Schließlich präsentieren wir eine umfangreiche Analyse
der kurzreichweitigen Ordnung und kollektiven Dynamik in
Bilipidmembranen. Die Simulationen werden mit Streuexperimenten
verglichen. Es wird gezeigt, wie Simulationen die Interpretation
von Streudaten erleichtern können.
Schlagwörter: Aquaporin; Aquaglyceroporin; Membran; Permeation; Molekulardynamik; Simulation; Selektivität