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Selectivity, Regulation, and Inhibition of Aquaporin Channels. A Molecular Dynamics Study

dc.contributor.advisorGroot, Bert de Prof. Dr.de
dc.contributor.authorHub, Jochen Sebastiande
dc.date.accessioned2013-01-22T15:38:15Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:58Zde
dc.date.issued2008-02-19de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-F11B-7de
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-3393
dc.description.abstractAquaporine (AQPs) bilden eine große Proteinfamilie von Transmembrankanälen, die in der gesamten belebten Natur gefunden wurden. AQPs ermöglichen einen schnellen und selektiven Fluss von Wasser über biologische Membranen. Die Unterfamilie der Aquaglyceroporine ermöglicht zusätzlich die Permeation verschiedener organischer Verbindungen wie Glycerin oder Harnstoff. Für diese Dissertation wurden AQPs mit Hilfe von Molekulardynamiksimulationen untersucht, insbesondere im Hinblick auf Selektivität, Inhibition sowie auf einen möglichen Regulationsmechanismus. Zunächst beschäftigt sich die Dissertation mit der Permeation unpolarer Gase wie Kohlenstoffdioxid durch Aquaporin-1 (AQP1). Die Simulationen zeigen, dass die Permeation solcher Gase durch AQP1 höchstens in Membranen mit ungewöhnlich geringer intrinsischer Gaspermeabilität zu erwarten ist. Im Folgenden werden je ein Vertreter der Unterfamilien der wasserleitenden Aquaporine (AQP1) und der Aquaglyceroporine (GlpF) verglichen. Es wird gezeigt, dass AQP1 einen Filter bildet, der die Permeation von kleinen polaren Molekülen erlaubt, während GlpF die Permeation aller betrachteter Moleküle außer Harnstoff ermöglicht. Wasser-Protein-Wechselwirkungen, ergänzt durch sterische Beschränkungen, spielen eine Schlüsselrolle für den molekularen Selektivitätsmechanismus der Kanäle. Eine mutmaßliche Spannungsregulation des Wasserflusses durch AQP1 wird diskutiert. Das folgende Kapitel verwendet eine Kombination von computergestützten Verfahren, um die mögliche Inhibition von AQP1 durch Tetraethylammonium (TEA) zu untersuchen. Es wird gezeigt, wie TEA in den Kanaleingang bindet und den Wasserfluss teilweise inhibiert. Schließlich präsentieren wir eine umfangreiche Analyse der kurzreichweitigen Ordnung und kollektiven Dynamik in Bilipidmembranen. Die Simulationen werden mit Streuexperimenten verglichen. Es wird gezeigt, wie Simulationen die Interpretation von Streudaten erleichtern können.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isoengde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleSelectivity, Regulation, and Inhibition of Aquaporin Channels. A Molecular Dynamics Studyde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedSelektivität, Regulation und Inhibition von Aquaporinkanälen. Eine Untersuchung mittels Molekulardynamiksimulationende
dc.contributor.refereeGrubmüller, Helmut Prof. Dr.de
dc.date.examination2008-01-28de
dc.subject.dnb530 Physikde
dc.subject.gokWCC 000de
dc.description.abstractengAquaporins (AQPs) form a large family of transmembrane protein channels which have been found throughout nature. AQPs facilitate the highly efficient and selective flux of water across biological membranes, whereas related aquaglyceroporins are additionally permeated by small organic compounds such as glycerol or urea. For the present thesis we employed molecular dynamics simulations to study the selectivity, inhibition, as well as a putative regulatory mechanism of aquaporins. At first, the permeation of apolar gas molecules such as carbon dioxide through aquaporin-1 (AQP1) is inspected. The simulations reveal that the permeation of such gases through AQP1 can only be expected in membranes with unusually low intrinsic gas permeability. In the following, a typical member of the water-conducting AQP subfamily (AQP1) is compared to a member of the aquaglyceroporin subfamily (GlpF). It is found that AQP1 forms a filter which allows the permeation of small polar solutes only, whereas GlpF is less selective allowing the permeation of all considered solutes except for urea. Water--protein interactions complemented by steric restraints are shown to play a key role in the molecular mechanism of selectivity. The putative regulation of the water flux through AQP1 by an electrostatic membrane potential is addressed. In addition, through a number of computational approaches the putative inhibition of AQP1 by tetraethylammonium (TEA) is investigated. TEA is shown to bind into the channel entrance while inhibiting the water flux partially. Finally, we present an extensive analysis of short-range order and collective dynamics of a lipid bilayer membrane. The simulations are compared to scattering experiments. It is shown how the interpretation of scattering data can be aided by simulations.de
dc.contributor.coRefereeSalditt, Tim Prof. Dr.de
dc.subject.topicMathematics and Natural Sciencede
dc.subject.gerAquaporinde
dc.subject.gerAquaglyceroporinde
dc.subject.gerMembrande
dc.subject.gerPermeationde
dc.subject.gerMolekulardynamikde
dc.subject.gerSimulationde
dc.subject.gerSelektivitätde
dc.subject.engaquaporinde
dc.subject.engaquaglyceroporinde
dc.subject.engmembrane permeationde
dc.subject.engmolecular dynamics simulationde
dc.subject.engselectivityde
dc.subject.engpotential of mean forcede
dc.subject.engumbrella samplingde
dc.subject.bk33 Physikde
dc.subject.bk42.12 Biophysikde
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1716-6de
dc.identifier.purlwebdoc-1716de
dc.identifier.ppn573782482de


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