• Deutsch
    • English
  • English 
    • Deutsch
    • English
  • Login
Item View 
  •   Home
  • Naturwissenschaften, Mathematik und Informatik
  • Fakultät für Biologie und Psychologie (inkl. GAUSS)
  • Item View
  •   Home
  • Naturwissenschaften, Mathematik und Informatik
  • Fakultät für Biologie und Psychologie (inkl. GAUSS)
  • Item View
JavaScript is disabled for your browser. Some features of this site may not work without it.

Induktion von Apoptose in gynäkologischen Karzinomen in vitro und in vivo durch Antagonisten des Gonadotropin-Releasing Hormons Typ II

Induction of apoptosis in gynecological cancers and breast cancer in vitro and in vivo by antagonistic analogues of gonadotropin-releasing hormone type II

by Stefanie Fister
Doctoral thesis
Date of Examination:2008-01-24
Date of issue:2008-02-22
Advisor:Prof. Dr. Carsten Gründker
Referee:Prof. Dr. Rüdiger Hardeland
Referee:Prof. Dr. Ralf Heinrich
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3395

 

 

Files in this item

Name:fister.pdf
Size:1.48Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
ViewOpen

The following license files are associated with this item:


Abstract

English

In human endometrial, ovarian and breast cancers, GnRH-I and GnRH-II and their receptors are parts of a negative autocrine regulatory system of cell proliferation. Based on a tumour-specific signal transduction, GnRH-I and GnRH-II agonists inhibit the mitogenic signal transduction of growth factor receptors. This results in downregulation of cancer cell proliferation. Induction of apoptosis is not involved. The aim of this study was to elucidate the effects of antagonistic analogs of gonadotropin-releasing hormone type II on gynecological cancer and breast cancer cells in vitro and in vivo. For the first time we could show that GnRH-II antagonists induce apoptosis in a dose-dependant manner in nanomolar concentrations in gynecological cancers and breast cancer. This results in a reduction of counted cells. The apoptotic effects are mediated via the mitochondrial signalling pathway, resulting in activation of effector caspase-3 and DNA degradation in the nucleus. Additional we could show that the anti-tumour effects could be confirmed in in vivo tumour models. GnRH-II antagonists inhibited the growth of xenotransplants of human endometrial, ovarian and breast cancers in nude mice significantly. These effects are also mediated by induction of apoptosis. Furthermore, antagonists of GnRH-II interact with both GnRH receptors and induce the stress-activated protein kinases p38/SAPK2 and JNK/SAPK1 in a time-dependant manner. Collectively this study supports the advantage of GnRH-II antagonists in an anti-tumour therapy without any apparent side effects. The effects are mediated not only due a suppression of the steroid hormone synthesis but also due an induction of apoptosis in tumour cells in a receptor-mediated manner. Furthermore the basic signal transduction pathway of induction of apoptosis by GnRH-II antagonists could be demonstrated.
Keywords: GnRH; LHRH; GnRH receptor; antagonist; gynecological cancer; apoptosis; MAPK

Other Languages

In humanen Endometrium-, Ovarial- und Mammakarzinomen werden GnRH-I und GnRH-II und ihre Rezeptoren als Teil eines negativen, autokrinen Regulationssystems der Zellproliferation exprimiert. Basierend auf einer Tumorzell-spezifischen Signaltransduktion inhibieren GnRH-I und GnRH-II Agonisten die mitogene Signaltransduktion der Wachstumsfaktor-Rezeptoren. Dies resultiert in einer Inhibition der Proliferation von gynäkologischen Karzinomzellen. Die Induktion von Apoptose ist hier nicht beteiligt. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Effekte von GnRH-II Antagonisten auf gynäkologische Karzinomzelllinien in vitro und in vivo zu untersuchen. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass GnRH-II Antagonisten bereits in nanomolaren Konzentrationen Apoptose dosisabhängig induzieren und somit zu einer Reduktion der Zellzahl in gynäkologischen Karzinomzelllinien führen. Die apoptotischen Effekte sind über den mitochondrialen Signalweg vermittelt, resultieren in einer Aktivierung der Effektor-Caspase-3 und in der Degradation der DNA im Nukleus. Diese Effekte konnten auf verschiedene in vivo Tumormodelle übertragen werden. Dabei war das Wachstum gynäkologischer Karzinome xenotransplantierter Nacktmäuse signifikant gehemmt und führte sogar zum Wachstumsstillstand der Tumoren. Auch hier waren die Effekte Apoptose-vermittelt. In vitro konnte nachgewiesen werden, dass GnRH-II Antagonisten sowohl an den GnRH-I Rezeptor als auch an den putativen GnRH-II Rezeptor binden und die Aktivierung der Stress-aktivierten MAPKs p38/SAPK2 und JNK/SAPK1 induzieren. Zusammengenommen konnte in dieser Arbeit der Vorteil von GnRH-II Antagonisten in einer nebenwirkungsarmen Antitumor-Therapie dargestellt werden. Sie wirken nicht wie andere GnRH Analoga nur über die Rezeptoren der Hypophyse durch eine Blockade der Steroidhormonsynthese, sondern induzieren direkt in den Tumorzellen Rezeptor-vermittelt Apoptose. Die grundlegenden Mechanismen zur Signaltransduktion, die der Induktion von Apoptose zugrunde liegen, konnten außerdem aufgeklärt werden.
Schlagwörter: GnRH; LHRH; GnRH Rezeptor; Antagonist; gynäkologische Karzinome; Apoptose; MAPK
 

Statistik

Publish here

Browse

All of eDissFaculties & ProgramsIssue DateAuthorAdvisor & RefereeAdvisorRefereeTitlesTypeThis FacultyIssue DateAuthorAdvisor & RefereeAdvisorRefereeTitlesType

Help & Info

Publishing on eDissPDF GuideTerms of ContractFAQ

Contact Us | Impressum | Cookie Consents | Data Protection Information
eDiss Office - SUB Göttingen (Central Library)
Platz der Göttinger Sieben 1
Mo - Fr 10:00 – 12:00 h


Tel.: +49 (0)551 39-27809 (general inquiries)
Tel.: +49 (0)551 39-28655 (open access/parallel publications)
ediss_AT_sub.uni-goettingen.de
[Please replace "_AT_" with the "@" sign when using our email adresses.]
Göttingen State and University Library | Göttingen University
Medicine Library (Doctoral candidates of medicine only)
Robert-Koch-Str. 40
Mon – Fri 8:00 – 24:00 h
Sat - Sun 8:00 – 22:00 h
Holidays 10:00 – 20:00 h
Tel.: +49 551 39-8395 (general inquiries)
Tel.: +49 (0)551 39-28655 (open access/parallel publications)
bbmed_AT_sub.uni-goettingen.de
[Please replace "_AT_" with the "@" sign when using our email adresses.]