Induktion von Apoptose in gynäkologischen Karzinomen <i>in vitro</i> und <i>in vivo</i> durch Antagonisten des Gonadotropin-Releasing Hormons Typ II

Abstract

In humanen Endometrium-, Ovarial- und Mammakarzinomen werden GnRH-I und GnRH-II und ihre Rezeptoren als Teil eines negativen, autokrinen Regulationssystems der Zellproliferation exprimiert. Basierend auf einer Tumorzell-spezifischen Signaltransduktion inhibieren GnRH-I und GnRH-II Agonisten die mitogene Signaltransduktion der Wachstumsfaktor-Rezeptoren. Dies resultiert in einer Inhibition der Proliferation von gynäkologischen Karzinomzellen. Die Induktion von Apoptose ist hier nicht beteiligt. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Effekte von GnRH-II Antagonisten auf gynäkologische Karzinomzelllinien in vitro und in vivo zu untersuchen. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass GnRH-II Antagonisten bereits in nanomolaren Konzentrationen Apoptose dosisabhängig induzieren und somit zu einer Reduktion der Zellzahl in gynäkologischen Karzinomzelllinien führen. Die apoptotischen Effekte sind über den mitochondrialen Signalweg vermittelt, resultieren in einer Aktivierung der Effektor-Caspase-3 und in der Degradation der DNA im Nukleus. Diese Effekte konnten auf verschiedene in vivo Tumormodelle übertragen werden. Dabei war das Wachstum gynäkologischer Karzinome xenotransplantierter Nacktmäuse signifikant gehemmt und führte sogar zum Wachstumsstillstand der Tumoren. Auch hier waren die Effekte Apoptose-vermittelt. In vitro konnte nachgewiesen werden, dass GnRH-II Antagonisten sowohl an den GnRH-I Rezeptor als auch an den putativen GnRH-II Rezeptor binden und die Aktivierung der Stress-aktivierten MAPKs p38/SAPK2 und JNK/SAPK1 induzieren. Zusammengenommen konnte in dieser Arbeit der Vorteil von GnRH-II Antagonisten in einer nebenwirkungsarmen Antitumor-Therapie dargestellt werden. Sie wirken nicht wie andere GnRH Analoga nur über die Rezeptoren der Hypophyse durch eine Blockade der Steroidhormonsynthese, sondern induzieren direkt in den Tumorzellen Rezeptor-vermittelt Apoptose. Die grundlegenden Mechanismen zur Signaltransduktion, die der Induktion von Apoptose zugrunde liegen, konnten außerdem aufgeklärt werden.