Expression von polyspezifischen Transportern in renalen Tumoren und ihre Bedeutung für die Chemotherapie

Abstract

Nierenzellkarzinome (RCC) sind normalerweise Chemotherapie-resistent. Diese Chemoresistenz kann durch Gabe von Zytostatika überwunden werden, für welches die Karzinomazellen einen Aufnahmetransporter exprimieren. In der vorliegenden Arbeit wurde sowohl die Expression unterschiedlicher löslichen Carrier Transporter (SLC) in verschiedenen RCC-Proben als auch ihre Fähigkeit, mit verschieden Chemotherapeutika zu interagieren, untersucht. Dafür wurden fünf Nierenkarzinoma-Linien, gesundes Gewebe und Nierentumorgewebe mittels RT-PCR und TaqMan real-time-PCR analysiert. In zwei der untersuchten Zelllinien, A498 und 786-O, konnte eine signifikant erhöhte Expression von SLC22A3 (hOCT3) detektiert werden. Die Aufnahme des organischen Kations [3H]MPP (4-Methylpyrididium-Iodid) in diese Zellen und in stabil transfizierte hOCT3-exprimierende CHO-Zellen (CHO-hOCT3) wurde durch die Agenzien Irinotekan, Vincristin und Mephalan inhibiert. Die durch Dixon-Plots bestimmten Ki-Werte für Irinotekan und Vincristin und Mephalan sind 1,72+-0,45 μM, 17,0+-4,81 μM und 366,0+-51,0 μM. Die zytotoxischen Aktivitäten dieser Drogen wurden durch [3H]-Thymidin-Inkorporation und MTT-Assays in CHO-hOCT3, A498 (hohe Expression von hOCT3) und ACHN (niedrige Expression von hOCT3) Zellen überprüft. Das Wachstum der CHO-hOCT3 Zellen wurde im Vergleich zu nicht-transfizierten CHO Zellen durch Irinotekan um 20% und durch Vincristin um 50% inhibiert. Mephalan löste eine 20-30%ige Wachstumsinhibierung in hOCT3 transfizierten im Vergleich zu nicht-transfizierten Zellen aus. Ähnliche Ergebnisse wurden für A498 und ACHN Zellen erhalten. Damit unterstützen die in dieser Arbeit erhaltenen Daten die Hypothese, wonach die Sensitivität von Tumorzellen für Chemotherapeutika von der Expression von Transporter-Proteinen abhängig ist, welche die spezifische Akkumulation der Drogen in den Zielzellen vermitteln.