Untersuchung zur wechselseitigen Beeinflussung von Chemotaxinen und Dendritischen Zellen
Examination of mutual influence between chemotaxins and dendritic cells
Claudia Dettmer-Richardt
Doctoral thesis
Date of Examination:
2008-01-23
Date of issue:
2008-04-01
Advisor:
Hardeland, Rüdiger Prof. Dr.
Referee:
Hardeland, Rüdiger Prof. Dr.
Referee:
Liebl, Wolfgang Prof. Dr.
Persistent Address: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-F141-F
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Format:
PDF
Description:
Dissertation
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Abstract
English
Prostaglandin (PG) E2 and IL-4 have been implicated in maturation of DC and in the modulation of DC migration. In the present study, IL-4 as well as IL-13 were found to impair migration of murine DC and macrophages in response to various inflammatory mediators such as the chemokines MIP-1alpha (CCL3), MIP-3alpha (CCL20), MCP-1 (CCL2), MDC (CCL22), the N-formyl peptide fMLP, the antimicrobial peptide LL-37, and the anaphylatoxins C5a and C3a in an syngeneic in vivo mouse migration model. Concomitantly, a STAT6- and PI3K-dependent reduction of C5aR, C3aR, CCR2 and CCR5 surface expression was detected. IL-4 also impaired the chemotaxis of human monocytes and monocyte-derived DC toward MIP-1alpha and MCP-1 in an SCID mouse migration model and downregulated expression of CCR1, CCR2, CCR5 on monocytes and CCR2 but not CCR1 and CCR5 on monocyte-derived DC. The negative impact of IL-4 on the migration of monocyte-derived cells toward MIP-1alpha was enhanced by PGE2 which additionally decreased the surface expression of CCR1 and CCR5. However, PGE2 counteracted the IL-4-induced downregulation of C5a receptor (C5aR) expression and function in monocytes and monocyte-derived DC. In contrast, PGE2 abrogated C5aR expression in monocytes while inducing their rapid differentiation into mature CCR7-expressing DC in a SCID mouse model in combination with TNF-alpha. In summary, the data of this study indicate that the Th2 cytokine IL-4 generally compromised the capacity of DC and monocytes/macrophages to migrate toward chemokines, anaphylatoxins, formyl as well as antimicrobial peptides whereas a more complex role in the regulation of DC chemotaxis is suggested for PGE2 which differentially affected chemotactic receptor expression in vitro and in vivo.
Keywords: chemotaxis; migration; expression; dendritic cells; monocytes; macrophages
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Prostaglandin (PG) E2 und IL-4 sind an der
Reifung von DC und an der Modulation der DC-Migration beteiligt. In
der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass IL-4 und IL-13
die Wanderung von murinen DC und Makrophagen gegen verschiedene
inflammatorische Mediatoren beeinträchtigen. Dabei wurde die
Migration in einem syngenen in vivo Mausmigrationsmodell gegen die
Chemokine MIP-1alpha (CCL3), MIP-3alpha (CCL20), MCP-1 (CCL2) und
MDC (CCL22), gegen das N-formyl Peptid fMLP und das antimikrobielle
Peptid LL-37 und gegen die Anaphylatoxinen C5a und C3a durch IL-4
und IL-13 kompromittiert. Zusätzlich wurde eine STAT6- und
PI3K-abhängige Reduktion der Oberflächenexpression von C5aR, C3aR,
CCR2 und CCR5 nachgewiesen. IL-4 beeinträchtigte ebenfalls die
Chemotaxis von humanen Monozyten und von aus Monozyten generierten
DC (MoDC) gegen MIP-1alpha und MCP-1 in einem
SCID-Mausmigrationsmodell und regulierte die Expression von CCR1,
CCR2, CCR5 auf Monozyten und CCR2, aber nicht CCR1 und CCR5 auf
MoDC herunter. Der negative Einfluss von IL-4 auf die Migration von
Monozytenabkömmlingen gegen MIP-1alpha wurde durch PGE2 verstärkt.
Dabei verringerte PGE2 aber zusätzlich die Oberflächenexpression
von CCR1 und CCR5. PGE2 wirkte der IL-4-induzierten
Herunterregulierung der Expression und Funktion des C5a-Rezeptors
(C5aR) auf Monozyten und MoDC entgegen. Im Gegensatz dazu
verringerte in einem SCID-Mausmodell PGE2 in Kombination mit
TNF-alpha die C5aR-Expression auf Monozyten während ihrer schnellen
Differenzierung in reife CCR7-exprimierende DC. Zusammenfassend
zeigen die Daten der vorliegenden Studie, dass das TH2-Cytokin IL-4
allgemein die Kapazität der DC und Monozyten/Makrophagen gegen
Chemokine, Anaphylatoxine, Formylpeptide und antimikrobielle
Peptide zu wandern, kompromittiert und PGE2 hingegen eine
komplexere Rolle in der Regulation der DC-Chemotaxis zu spielen
scheint und in unterschiedlicher Weise die Rezeptorexpression in
vitro und in vivo beeinflusst.
Schlagwörter: Chemotaxis; Migration; Expression; Dendritische Zellen; Monozyten; Makrophagen
