dc.contributor.advisor | Hardeland, Rüdiger Prof. Dr. | de |
dc.contributor.author | Planchamp, Anne-Véronique | de |
dc.date.accessioned | 2013-01-22T15:44:10Z | de |
dc.date.available | 2013-01-30T23:51:04Z | de |
dc.date.issued | 2008-04-28 | de |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-F14C-A | de |
dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3442 | |
dc.description.abstract | In der folgenden Arbeit wurde
Bcl-2-associated athanogene-1 (BAG1) als therapeutisches Molekül
bei Läsionen im visuellen System in vivo untersucht. Die Effekte
von BAG1 wurden auf zwei in vivo Modelle für Apoptose und
Regeneration getestet: Axotomie und Crush des optischen Nervs. BAG1
wurde unter einem neuronspezifischen Promoter mit Adeno-associated
virus (AAV) Vektoren in Retinalganglionzellen (RGC) überexprimiert.
AAV-mediierte Überexpression von BAG1 steigert deutlich das
Überleben von RGCs im Vergleich zu PBS und AAV.EGFP-behandelten
Kontrollen. Dieses Ergebnis wurde darauf in BAG1+/- transgenen
Mäusen bestätigt. BAG1 Überexpression steigerte auch deutlich die
in vivo Regeneration als auch das Wachstum der RGC Neuriten in
vitro. Weiterhin erhöhte die Behandlung mit AAV.BAG1 die Anzahl und
Länge von regenerierenden Axonen deutlich. In primären RGCs führte
BAG1 Überexpression zu einer dreifachen Steigerung in Neuriten
Länge und Growth cone Oberfläche.
Die molekularen Mechanismen der BAG1-mediierten Regeneration wurden
durch weitere in vitro Untersuchungen in zwei verschieden
Zelltypen, den primären RGCs und der neuronalen mit BAG1 stabil
transfizierten CSM Zelllinie, aufgeklärt. BAG1 führte zu einer
Translokation der Proteinkinase Raf-1 von der Zellmembran in das
Zytoplasma. Weiterhin wurde eine Verschiebung des Moleküls ROCK2 in
die perinukleare Region beobachtet. Letztendlich senkte BAG1
Überexpression die ROCK Aktivität deutlich und in einer
Raf-1-abhängigen Weise.
Zusammenfassend wurde gezeigt, dass BAG1 auf drei verschiedenen
Ebenen eine Rolle in der Regeneration spielt: Inhibition von
Läsions-mediierter Apoptose, Steigerung des intrinsischen
Regenerationspotential der Zellen sowie Interaktion mit der
inhibitorischen ROCK-Signalkaskade. BAG1 ist ein viel
versprechender Kandidat für die Entwicklung von therapeutischen
Strategien zur Regeneration des zentralen Nervensystems in
vivo. | de |
dc.format.mimetype | application/pdf | de |
dc.language.iso | eng | de |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ | de |
dc.title | Anti-Apoptosis and Regeneration in the Visual System: Effects of BAG1 (Bcl-2-associated athanogene-1) | de |
dc.type | doctoralThesis | de |
dc.title.translated | Antiapoptosis und Regeneration in den optischen System: Effekte von Bcl-2-associated-athanogene-1 | de |
dc.contributor.referee | Braus, Gerhard Prof. Dr. | de |
dc.date.examination | 2007-11-01 | de |
dc.subject.dnb | 570 Biowissenschaften, Biologie | de |
dc.subject.gok | WA 000 Biologie | de |
dc.subject.gok | Allgemeines | de |
dc.description.abstracteng | In the present work, we investigated
Bcl-2-associated athanogene-1 (BAG1) as a therapeutic molecule in
the lesioned visual system in vivo. The effects of BAG1 were tested
in two in vivo models of apoptosis and regeneration, the optic
nerve axotomy and optic nerve crush. BAG1 was overexpressed in
retinal ganglion cells (RGCs) under the control of a
neuron-specific promoter using Adeno-associated virus (AAV)
vectors. AAV-mediated overexpression of BAG1 significantly
increased RGC survival compared to PBS and AAV.EGFP-treated
controls, what was confirmed in BAG1+/- transgenic mice. BAG1
overexpression also significantly increased in vivo regeneration
and in vitro neurite outgrowth of RGCs. Following AAV.BAG1
application, a significant increase in the number and length of
regenerating axons after optic nerve crush was observed. In primary
RGCs, BAG1 overexpression resulted in an approximately three-fold
increase in neurite length and growth cone surface. The molecular
mechanisms of BAG1-mediated regeneration were further investigated
in in vitro studies in two different cell types, the primary RGCs
and the rat neuronal CSM cell line stably transfected with BAG1.
BAG1 induced translocation of Raf-1 and ROCK2 from the membrane to
the cytoskeleton and the perinuclear regions, respectively. Most
importantly, ROCK activity was significantly reduced in a
Raf-1-dependent manner upon BAG1 overexpression. In summary, we
show that BAG1 acts on three different levels, by inhibition of
lesion-induced apoptosis, increase of the intrinsic regeneration
potential and interaction with the inhibitory ROCK signaling
cascade. Thus, BAG1 is a promising candidate for the development of
future therapeutic strategies targeting CNS regeneration in
vivo. | de |
dc.subject.topic | Mathematics and Natural Science | de |
dc.subject.ger | Apoptose | de |
dc.subject.ger | Regeneration | de |
dc.subject.ger | BAG1 | de |
dc.subject.ger | ROCK | de |
dc.subject.ger | Retinalganglionzellen | de |
dc.subject.ger | Adeno-assoziierten Viren | de |
dc.subject.eng | Apoptosis | de |
dc.subject.eng | regeneration | de |
dc.subject.eng | BAG1 (Bcl-2-associated-athanogene-1) | de |
dc.subject.eng | ROCK (Rho-associated kinase) | de |
dc.subject.eng | retinal ganglion cell | de |
dc.subject.eng | adeno-associated virus | de |
dc.subject.bk | 42.15 Zellbiologie | de |
dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1767-9 | de |
dc.identifier.purl | webdoc-1767 | de |
dc.identifier.ppn | 591104172 | de |