dc.contributor.advisor | Hoyer-Fender, Sigrid Prof. Dr. | de |
dc.contributor.author | Grigat, Jasmin | de |
dc.date.accessioned | 2013-01-22T15:45:20Z | de |
dc.date.available | 2013-01-30T23:50:58Z | de |
dc.date.issued | 2008-05-02 | de |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-F153-9 | de |
dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3449 | |
dc.description.abstract | Humane Defensine sind natürliche
antibiotisch wirkende Peptide. Auf der Basis der Position und
Verbindung ihrer sechs hoch konservierten Cystein-Reste werden
diese Defensine in zwei Familien eingeteilt: alpha- und
beta-Defensine. Humane alpha-Defensine werden vornehmlich von
neutrophilen Zellen (HNP-1 bis -4) sowie von intestinalen
Paneth-Zellen (HD5 und HD6) exprimiert. Wenngleich alpha-Defensinen
eine Funktion bei der Pathogenese von entzündlichen
Darmerkrankungen nachgewiesen werden konnte, wird doch die Rolle
bei der Modulation des zellulären Immunsystems bisher kaum
verstanden. Humane beta-Defensine werden ausschließlich in
epithelialen Zellen (der Haut, des respiratorischen, des
urogenitalen sowie des gastrointestinalen Traktes) konstitutiv oder
als Reaktion auf Cytokine oder Mikroorganismen synthetisiert.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die a-Defensine HNP-1,
HNP-3, HD-5 sowie die beta-Defensine HBD-1 bis -4 potente
Chemotaxine für Makrophagen und Mastzellen, nicht aber für DC sind,
wobei sie Galphai-Proteine sowie die MAP-Kinasen p38, ERK und
teilweise auch JNK für ihre Signaltransduktion nutzen. Zusätzlich
können HNP-1, HNP-3 und HD-5 in ähnlichem Maße naive und
Gedächtnis-T‑Lymphocyten mobilisieren. Zudem induzieren die
alpha‑Defensine die Migration von HMC-1 Zellen, sind aber im
Gegensatz zu den beta‑Defensinen nicht in der Lage eine
intrazelluläre Calciumfreisetzung hervorzurufen. Des Weiteren kann
die von beta-Defensinen vermittelte Migration muriner Mastzellen
durch Präinkubation der Zellen mit IgE und entsprechendem Antigen
oder mit Ionomycin deutlich gesteigert werden.
Ähnlich wie die humanen beta-Defensine mobilisiert auch das murine
beta-Defensin mBD-8 murine Makrophagen, nicht aber murine
T-Lymphocyten. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen können die
RBL-2H3-CCR6-Transfektanten nicht durch HBD-2 und –3 chemotaktisch
angelockt werden.
Durch den Einsatz der PKC-Inhibitoren GF109 sowie Gö6976 konnte
gezeigt werden, dass eine homologe, PKC-unabhängige funktionelle
Desensibilisierung sowohl zwischen den alpha‑ als auch zwischen den
beta-Defensinen auftritt, was für einen gemeinsamen Rezeptor für
HNP‑1, HNP-3 und HD-5 sowie für HBD-1 bis -4 auf den Zielzellen
spricht. Die Untersuchung der heterologen Desensibilisierung durch
den PKC-Aktivator PMA und die PKC-abhängige
Überkreuz-Desensibilisierung der beiden Defensin-Familien zeigt,
dass alpha‑Defensine die beta‑Defensin-induzierte Migration der
untersuchten Makrophagen und HMC-1 Zellen auf eine PKC-abhängige
Weise desensibilisieren können und umgekehrt. Dies führt zu der
Annahme, dass es für jede der beiden Defensin-Familien einen
gemeinsamen Rezeptor gibt. | de |
dc.format.mimetype | application/pdf | de |
dc.language.iso | ger | de |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ | de |
dc.title | Untersuchung Rezeptor-vermittelter Interaktionen zwischen Defensinen und Zellen des Immunsystems | de |
dc.type | doctoralThesis | de |
dc.title.translated | Investigations of receptor-mediated interactions between defensins and cells of the immune system | de |
dc.contributor.referee | Hoyer-Fender, Sigrid Prof. Dr. | de |
dc.date.examination | 2007-11-07 | de |
dc.subject.dnb | 570 Biowissenschaften, Biologie | de |
dc.subject.gok | WHC 700 Zellrezeptoren | de |
dc.description.abstracteng | Human defensins are natural peptide
antibiotics. On the basis of the position and bonding of their six
highly conserved cysteine residues, they are divided into two
families, designated alpha- und beta-defensins. Human
alpha-defensins are predominantly expressed in neutrophils (HNP-1
to ‑4) or intestinal paneth cells (HD5 und HD6). Although
alpha-defensins have been implicated in the pathogenesis of
inflammatory bowel disease, their immunomodulatory functions are
poorly understood. Human beta-defensins are exclusively expressed
by epithelial cells of the skin and the respiratory, urogenital and
gastrointestinal tract where they are either constitutively
expressed or induced by different stimuli such as cytokines and
bacteria.
The present study shows that the alpha-defensins HNP-1, HNP-3 and
HD-5 as well as the b‑defensins HBD-1 to -4 are potent chemotaxins
for macrophages and mast cells but not for dendritic cells, using
Galphai proteins as well as the MAP-kinases p38, ERK and partially
JNK as signal transducers. Furthermore, HNP-1, HNP-3 and HD-5
comparably mobilize naive as well as memory T lymphocytes.
alpha‑defensins are also chemoattractive for the human mast cell
line HMC-1 but lack, in contrast to beta‑defensins, the ability to
induce intracellular calcium fluxes. Moreover activation of murine
mast cells by antigen-independent mechanisms (ionomycin) or by IgE
plus antigen enhances migration of these cells in response to
beta‑defensins.
Similar to human beta-defensins, the murine beta-defensin (mBD)-8
is also able to mobilize murine macrophages and lack the ability to
recruit murine T lymphocytes. These findings are unexpected since
CCR6 on memory T cells and dendritic cells has been previously
observed to be a receptor for human beta-defensins. In support of
the findings of the present study, however, RBL-2H3 cells stably
expressing CCR6 prove to be unresponsive to HBD-2 and ‑3.
Using the protein kinase C (PKC) inhibitors GF109 and Gö6976 it is
shown that a homologous, PKC-independent functional desensitization
occurs between the alpha‑ as well as between the beta-defensins
which suggests a common receptor for HNP‑1, HNP-3 and HD-5 and for
HBD-1 to -4 on the target immune cells. Investigations of
heterologous desensitization by the PKC activator PMA and the
PKC-dependent cross-desensitization of both defensin families
proved that a‑defensins desensitize beta‑defensin-induced migration
of macrophages and HMC-1 cells in a PKC-dependent manner and vice
versa. Therefore a distinct receptor for each defensin family is
proposed.
In summary, chemoattraction of immune cells is evolutionary
conserved within the defensin families despite a considerable
sequence variation and distinct antimicrobial activities. | de |
dc.contributor.coReferee | Hardeland, Rüdiger Prof. Dr. | de |
dc.contributor.thirdReferee | Zwirner, Jörg Prof. Dr. | de |
dc.subject.topic | Mathematics and Natural Science | de |
dc.subject.ger | Chemotaxis | de |
dc.subject.ger | Defensine | de |
dc.subject.ger | Rezeptoren | de |
dc.subject.ger | Makrophagen | de |
dc.subject.ger | Mastzellen | de |
dc.subject.ger | Lymphocyten | de |
dc.subject.ger | dendritische Zellen | de |
dc.subject.eng | chemoattraction | de |
dc.subject.eng | defensins | de |
dc.subject.eng | receptors | de |
dc.subject.eng | macrophages | de |
dc.subject.eng | mast cells | de |
dc.subject.eng | Lymphocytes | de |
dc.subject.eng | dendritic cells | de |
dc.subject.bk | 42.15 Zellbiologie | de |
dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1773-2 | de |
dc.identifier.purl | webdoc-1773 | de |
dc.identifier.ppn | 588951609 | de |