Expression and properties of neuronal MHC class I molecules in the brain of the common marmoset monkey
Expression und Eigenschaften von neuronalen MHC-Klasse-I-Moleküle im Gehirn von Weißbüschelaffen Callithrix jacchus)
von Adema Ribic
Datum der mündl. Prüfung:2009-11-03
Erschienen:2009-11-13
Betreuer:Prof. Dr. Lutz Walter
Gutachter:Prof. Dr. Nils Brose
Gutachter:Prof. Dr. Jürgen Wienands
Gutachter:Prof. Dr. Eberhard Fuchs
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Format:PDF
Description:Dissertation
Zusammenfassung
Englisch
Several recent studies have highlighted the important role of immunity-related molecules in synaptic plasticity processes in the developing and adult rodent brain. It has been suggested that neuronal MHC (major histocompatibility complex) class I genes play a role in the refinement and pruning of synapses in the developing visual system and in certain forms of plasticity in the hippocampus. The aim of this study was to investigate the expression pattern and levels of MHC class I (MHCI) molecules throughout the development of the visual system and the hippocampus in a nonhuman primate, the common marmoset (Callithrix jacchus). The first part of this thesis describes expression of MHCI molecules in the visual cortex of the common marmoset monkey. Analysis of the neurons of the marmoset visual cortex revealed high levels of expression of MHCI genes very early in postnatal development, at a stage when synaptogenesis takes place and ocular dominance columns are formed. To determine whether MHC class I gene expression levels are regulated by retinal activity, animals were subjected to monocular enucleation, which is a method known to induce an ocular dominance shift in the visual cortex. MHC class I mRNA expression was higher in response to monocular enucleation. Furthermore, MHC class I immunoreactivity revealed variations in staining intensity of layer IV neurons in the visual cortex of enucleated animals, which was not observed in control animals. The pattern of MHC class I immunoreactivity indicated that higher expression levels were associated with retinal activity coming from the intact eye. These observations demonstrate that, in the primate brain, neuronal MHC class I gene expression is regulated by neuronal activity. Moreover, they extend previous findings by suggesting a role for neuronal MHC class I molecules during synaptogenesis in the visual cortex. The second part of the thesis describes expression of MHCI molecules in the hippocampal formation. MHCI mRNA is present at high levels in all subregions of the hippocampus (in dentate gyrus, hilus and areas CA1-CA3). However, a presynaptic, mossy-fiber-specific localization of MHCI proteins within the marmoset hippocampus was observed. MHCI molecules are present in the large VGlut1-positive mossy-fiber terminals, which provide input to CA3 pyramidal neurons. Furthermore, whole-cell recordings of CA3 pyramidal neurons in acute hippocampal slices of the common marmoset demonstrated that application of antibodies which specifically block MHCI proteins caused a significant decrease in the frequency and a transient increase in the amplitude of sEPSCs (spontaneous excitatory postsynaptic currents) in CA3 pyramidal neurons. These findings allude to a role of MHCI molecules in plasticity processes at the primate mossy fiber-CA3 synapses. Taken together, the present thesis describes in detail expression of MHCI molecules in the common marmoset visual system and the hippocampus. Furthermore, it extends previous studies in other model animals by implicating neuronal MHCI in synaptogenesis in the visual cortex and in the plasticity of the hippocampal mossy fiber synapses.
Keywords: MHC; plasticity; hippocampus; visual cortex
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In letzter Zeit haben mehrere Studien an
Nagern gezeigt, dass in der Ontogenese und im adulten Gehirn,
Moleküle des Immunsystems eine wichtige Rolle bei synaptischen
Reorganisationsprozessen spielen. Es ist angenommen worden, dass
neuronale MHC-Klasse-I (Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse I)
Gene Einfluss auf die Ausgestaltung und der selektiven Elimination
von Synapsen im sich entwickelnden visuellen System und bei
bestimmten Formen der Plastizität im Hippocampus, nehmen. Ziel
dieser Studie war es die Expressionsmuster und die Level von
MHC-Klasse-I (MHCI)-Molekülen während der Entwicklung des visuellen
Systems und des Hippocampus in einem nicht-menschlichen Primaten,
dem Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus), zu erforschen. Der erste
Teil dieser Arbeit beschreibt die Expression von MHCI Molekülen im
visuellen Kortex von Weißbüschelaffen. Expressionsanalysen ergaben
dass MHCI Genen sehr früh in der postnatalen Entwicklung in
Neuronen hochreguliert werden. Dies geschieht in einem Stadium, in
dem verstärkt Synaptogenese stattfindet und sich die
Augendominanzsäulen ausbilden. Um festzustellen ob die Höhe der
MHC-Klasse-I Genexpression durch die Aktivität der Retina reguliert
wird, wurden die Tiere einer unilateralen Enukleation unterzogen,
einer Methode, die zu visueller Deprivation eines Auges und damit
zu einer Verschiebung der Augendominanz im visuellen Kortex führt.
Als Reaktion auf die unilaterale Enukleation war die MHC-Klasse-I
mRNA Expression erhöht. Außerdem zeigten immunhistologische
Untersuchungen Intensitätsunterscheide bei der neuronalen
MHC-Klasse-I-Immunoreaktivität in der Lamina IV des visuellen
Kortex, welche bei den Kontrolltieren nicht beobachtet werden
konnten. Das Muster der MHCI Immunoreaktivität deutet darauf hin,
dass höhere Expressionslevel mit der Netzhautaktivität des intakten
Auges in Verbindung stehen. Diese Beobachtungen beweisen, dass die
neuronale MHC-Klasse-I-Expression im Gehirn von Primaten durch die
neuronale Aktivität reguliert wird. Darüber hinaus deuten sie auf
eine Rolle von neuronalen MHC-Klasse-I-Molekülen während der
Synaptogenese im visuellen Kortex hin und erweitern dadurch frühere
Erkenntnisse. Der zweite Teil der Arbeit beschreibt die Expression
von MHCI-Molekülen im Hippocampus. MHCI mRNA ist auf hohem Niveau
in allen Unterregionen des Hippocampus präsent (Gyrus dentatus,
Hilus und die Regionen CA1-CA3). Allerdings wurde eine
präsynaptische moosfaserspezifische Lokalisation von MHCI-Protein
im Gehirn von Weißbüschelaffen beobachtet. MHCI-Moleküle sind
präsent in den großen VGlut1-positiven Moosfaserenden, die
Informationen an pyramidale Neuronen der CA3 Region schicken. Des
Weiteren haben Ganzzellableitungen von Hippocampusschnitten
gezeigt, dass die Applikation von Antikörpern, welche spezifisch
die Aktivität von MHCI-Protein blockieren, eine signifikante
Abnahme der Frequenz und eine vorübergehende Zunahme der Amplitude
von sEPSCs (spontanen exzitatorischen postsynaptischen Potentialen)
bei pyramidalen Neuronen in der CA3 Region bewirken. Diese
Ergebnisse weisen auf eine Rolle von MHCI-Molekülen bei Prozessen
der Plastizität von Moosfaser-CA3-Synapsen bei Primaten hin.
Zusammengenommen, beschreibt die vorliegende Arbeit im Detail die
Expression von MHCI-Molekülen im visuellen System und im
Hippocampus von Weißbüschelaffen. Darüber hinaus erweitert sie
frühere Kenntnisse an anderen Tiermodellen indem sie die Rolle von
neuronalen MHCI bei der Synaptogenese im visuellen Kortex und bei
der Plastizität der Moosfaser-Synapsen im Hippocampus
aufzeigt.
Schlagwörter: MHC; Plastizität; Hippocampus; Visueller Kortex