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Expression and properties of neuronal MHC class I molecules in the brain of the common marmoset monkey

Expression und Eigenschaften von neuronalen MHC-Klasse-I-Moleküle im Gehirn von Weißbüschelaffen Callithrix jacchus)

by Adema Ribic
Doctoral thesis
Date of Examination:2009-11-03
Date of issue:2009-11-13
Advisor:Prof. Dr. Lutz Walter
Referee:Prof. Dr. Nils Brose
Referee:Prof. Dr. Jürgen Wienands
Referee:Prof. Dr. Eberhard Fuchs
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3476

 

 

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Name:ribic.pdf
Size:4.36Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract

English

Several recent studies have highlighted the important role of immunity-related molecules in synaptic plasticity processes in the developing and adult rodent brain. It has been suggested that neuronal MHC (major histocompatibility complex) class I genes play a role in the refinement and pruning of synapses in the developing visual system and in certain forms of plasticity in the hippocampus. The aim of this study was to investigate the expression pattern and levels of MHC class I (MHCI) molecules throughout the development of the visual system and the hippocampus in a nonhuman primate, the common marmoset (Callithrix jacchus). The first part of this thesis describes expression of MHCI molecules in the visual cortex of the common marmoset monkey. Analysis of the neurons of the marmoset visual cortex revealed high levels of expression of MHCI genes very early in postnatal development, at a stage when synaptogenesis takes place and ocular dominance columns are formed. To determine whether MHC class I gene expression levels are regulated by retinal activity, animals were subjected to monocular enucleation, which is a method known to induce an ocular dominance shift in the visual cortex. MHC class I mRNA expression was higher in response to monocular enucleation. Furthermore, MHC class I immunoreactivity revealed variations in staining intensity of layer IV neurons in the visual cortex of enucleated animals, which was not observed in control animals. The pattern of MHC class I immunoreactivity indicated that higher expression levels were associated with retinal activity coming from the intact eye. These observations demonstrate that, in the primate brain, neuronal MHC class I gene expression is regulated by neuronal activity. Moreover, they extend previous findings by suggesting a role for neuronal MHC class I molecules during synaptogenesis in the visual cortex. The second part of the thesis describes expression of MHCI molecules in the hippocampal formation. MHCI mRNA is present at high levels in all subregions of the hippocampus (in dentate gyrus, hilus and areas CA1-CA3). However, a presynaptic, mossy-fiber-specific localization of MHCI proteins within the marmoset hippocampus was observed. MHCI molecules are present in the large VGlut1-positive mossy-fiber terminals, which provide input to CA3 pyramidal neurons. Furthermore, whole-cell recordings of CA3 pyramidal neurons in acute hippocampal slices of the common marmoset demonstrated that application of antibodies which specifically block MHCI proteins caused a significant decrease in the frequency and a transient increase in the amplitude of sEPSCs (spontaneous excitatory postsynaptic currents) in CA3 pyramidal neurons. These findings allude to a role of MHCI molecules in plasticity processes at the primate mossy fiber-CA3 synapses. Taken together, the present thesis describes in detail expression of MHCI molecules in the common marmoset visual system and the hippocampus. Furthermore, it extends previous studies in other model animals by implicating neuronal MHCI in synaptogenesis in the visual cortex and in the plasticity of the hippocampal mossy fiber synapses.
Keywords: MHC; plasticity; hippocampus; visual cortex

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In letzter Zeit haben mehrere Studien an Nagern gezeigt, dass in der Ontogenese und im adulten Gehirn, Moleküle des Immunsystems eine wichtige Rolle bei synaptischen Reorganisationsprozessen spielen. Es ist angenommen worden, dass neuronale MHC-Klasse-I (Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse I) Gene Einfluss auf die Ausgestaltung und der selektiven Elimination von Synapsen im sich entwickelnden visuellen System und bei bestimmten Formen der Plastizität im Hippocampus, nehmen. Ziel dieser Studie war es die Expressionsmuster und die Level von MHC-Klasse-I (MHCI)-Molekülen während der Entwicklung des visuellen Systems und des Hippocampus in einem nicht-menschlichen Primaten, dem Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus), zu erforschen. Der erste Teil dieser Arbeit beschreibt die Expression von MHCI Molekülen im visuellen Kortex von Weißbüschelaffen. Expressionsanalysen ergaben dass MHCI Genen sehr früh in der postnatalen Entwicklung in Neuronen hochreguliert werden. Dies geschieht in einem Stadium, in dem verstärkt Synaptogenese stattfindet und sich die Augendominanzsäulen ausbilden. Um festzustellen ob die Höhe der MHC-Klasse-I Genexpression durch die Aktivität der Retina reguliert wird, wurden die Tiere einer unilateralen Enukleation unterzogen, einer Methode, die zu visueller Deprivation eines Auges und damit zu einer Verschiebung der Augendominanz im visuellen Kortex führt. Als Reaktion auf die unilaterale Enukleation war die MHC-Klasse-I mRNA Expression erhöht. Außerdem zeigten immunhistologische Untersuchungen Intensitätsunterscheide bei der neuronalen MHC-Klasse-I-Immunoreaktivität in der Lamina IV des visuellen Kortex, welche bei den Kontrolltieren nicht beobachtet werden konnten. Das Muster der MHCI Immunoreaktivität deutet darauf hin, dass höhere Expressionslevel mit der Netzhautaktivität des intakten Auges in Verbindung stehen. Diese Beobachtungen beweisen, dass die neuronale MHC-Klasse-I-Expression im Gehirn von Primaten durch die neuronale Aktivität reguliert wird. Darüber hinaus deuten sie auf eine Rolle von neuronalen MHC-Klasse-I-Molekülen während der Synaptogenese im visuellen Kortex hin und erweitern dadurch frühere Erkenntnisse. Der zweite Teil der Arbeit beschreibt die Expression von MHCI-Molekülen im Hippocampus. MHCI mRNA ist auf hohem Niveau in allen Unterregionen des Hippocampus präsent (Gyrus dentatus, Hilus und die Regionen CA1-CA3). Allerdings wurde eine präsynaptische moosfaserspezifische Lokalisation von MHCI-Protein im Gehirn von Weißbüschelaffen beobachtet. MHCI-Moleküle sind präsent in den großen VGlut1-positiven Moosfaserenden, die Informationen an pyramidale Neuronen der CA3 Region schicken. Des Weiteren haben Ganzzellableitungen von Hippocampusschnitten gezeigt, dass die Applikation von Antikörpern, welche spezifisch die Aktivität von MHCI-Protein blockieren, eine signifikante Abnahme der Frequenz und eine vorübergehende Zunahme der Amplitude von sEPSCs (spontanen exzitatorischen postsynaptischen Potentialen) bei pyramidalen Neuronen in der CA3 Region bewirken. Diese Ergebnisse weisen auf eine Rolle von MHCI-Molekülen bei Prozessen der Plastizität von Moosfaser-CA3-Synapsen bei Primaten hin. Zusammengenommen, beschreibt die vorliegende Arbeit im Detail die Expression von MHCI-Molekülen im visuellen System und im Hippocampus von Weißbüschelaffen. Darüber hinaus erweitert sie frühere Kenntnisse an anderen Tiermodellen indem sie die Rolle von neuronalen MHCI bei der Synaptogenese im visuellen Kortex und bei der Plastizität der Moosfaser-Synapsen im Hippocampus aufzeigt.
Schlagwörter: MHC; Plastizität; Hippocampus; Visueller Kortex
 

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