Expression and properties of neuronal MHC class I molecules in the brain of the common marmoset monkey

Abstract

In letzter Zeit haben mehrere Studien an Nagern gezeigt, dass in der Ontogenese und im adulten Gehirn, Moleküle des Immunsystems eine wichtige Rolle bei synaptischen Reorganisationsprozessen spielen. Es ist angenommen worden, dass neuronale MHC-Klasse-I (Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse I) Gene Einfluss auf die Ausgestaltung und der selektiven Elimination von Synapsen im sich entwickelnden visuellen System und bei bestimmten Formen der Plastizität im Hippocampus, nehmen. Ziel dieser Studie war es die Expressionsmuster und die Level von MHC-Klasse-I (MHCI)-Molekülen während der Entwicklung des visuellen Systems und des Hippocampus in einem nicht-menschlichen Primaten, dem Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus), zu erforschen. Der erste Teil dieser Arbeit beschreibt die Expression von MHCI Molekülen im visuellen Kortex von Weißbüschelaffen. Expressionsanalysen ergaben dass MHCI Genen sehr früh in der postnatalen Entwicklung in Neuronen hochreguliert werden. Dies geschieht in einem Stadium, in dem verstärkt Synaptogenese stattfindet und sich die Augendominanzsäulen ausbilden. Um festzustellen ob die Höhe der MHC-Klasse-I Genexpression durch die Aktivität der Retina reguliert wird, wurden die Tiere einer unilateralen Enukleation unterzogen, einer Methode, die zu visueller Deprivation eines Auges und damit zu einer Verschiebung der Augendominanz im visuellen Kortex führt. Als Reaktion auf die unilaterale Enukleation war die MHC-Klasse-I mRNA Expression erhöht. Außerdem zeigten immunhistologische Untersuchungen Intensitätsunterscheide bei der neuronalen MHC-Klasse-I-Immunoreaktivität in der Lamina IV des visuellen Kortex, welche bei den Kontrolltieren nicht beobachtet werden konnten. Das Muster der MHCI Immunoreaktivität deutet darauf hin, dass höhere Expressionslevel mit der Netzhautaktivität des intakten Auges in Verbindung stehen. Diese Beobachtungen beweisen, dass die neuronale MHC-Klasse-I-Expression im Gehirn von Primaten durch die neuronale Aktivität reguliert wird. Darüber hinaus deuten sie auf eine Rolle von neuronalen MHC-Klasse-I-Molekülen während der Synaptogenese im visuellen Kortex hin und erweitern dadurch frühere Erkenntnisse. Der zweite Teil der Arbeit beschreibt die Expression von MHCI-Molekülen im Hippocampus. MHCI mRNA ist auf hohem Niveau in allen Unterregionen des Hippocampus präsent (Gyrus dentatus, Hilus und die Regionen CA1-CA3). Allerdings wurde eine präsynaptische moosfaserspezifische Lokalisation von MHCI-Protein im Gehirn von Weißbüschelaffen beobachtet. MHCI-Moleküle sind präsent in den großen VGlut1-positiven Moosfaserenden, die Informationen an pyramidale Neuronen der CA3 Region schicken. Des Weiteren haben Ganzzellableitungen von Hippocampusschnitten gezeigt, dass die Applikation von Antikörpern, welche spezifisch die Aktivität von MHCI-Protein blockieren, eine signifikante Abnahme der Frequenz und eine vorübergehende Zunahme der Amplitude von sEPSCs (spontanen exzitatorischen postsynaptischen Potentialen) bei pyramidalen Neuronen in der CA3 Region bewirken. Diese Ergebnisse weisen auf eine Rolle von MHCI-Molekülen bei Prozessen der Plastizität von Moosfaser-CA3-Synapsen bei Primaten hin. Zusammengenommen, beschreibt die vorliegende Arbeit im Detail die Expression von MHCI-Molekülen im visuellen System und im Hippocampus von Weißbüschelaffen. Darüber hinaus erweitert sie frühere Kenntnisse an anderen Tiermodellen indem sie die Rolle von neuronalen MHCI bei der Synaptogenese im visuellen Kortex und bei der Plastizität der Moosfaser-Synapsen im Hippocampus aufzeigt.