Charakterisierung mukosaler Immunantworten im SIV-Makaken-Modell für AIDS

Abstract

Die massive infektionsbedingte Schädigung der mukosalen Gewebe, sowie die vorwiegend sexuelle Übertragung von HIV über mukosa-assoziierte Gewebe erfordern genauere Kenntnisse dieser Organe. Die vergleichende durchflusszytometrische Analyse neun verschiedener mukosaler Organe in nicht infizierten Rhesusaffen wies hinsichtlich mehrerer Lymphozytenpopulationen wesentliche Unterschiede der Gewebe untereinander und im Vergleich zum Blut auf sowie ein unterschiedlich ausgeprägter Verlust an CD4+ T-Zellen und virusspezifischer Immunantwort während der SIV-Infektion. Die umfangreiche Analyse einer großen Kohorte von LTNPs ergab, dass die Besonderheit dieser klinisch unauffälligen SIV-infizierten Tiere in der langfristigen systemischen und mukosalen Kontrolle der Viruslast liegt. Dies geht einher mit physiologischen Anteilen an CD4+ T-Zellen und einer geringen Immunaktivierung in Blut und verschiedenen mukosalen Geweben. Zudem leistet offensichtlich eine starke virusspezifische polyfunktionale mukosale Immunantwort einen wesentlichen Beitrag zur Aufrechterhaltung des LTNP-Status und zur Repopulation der mukosalen CD4+ T-Zellen. Die Langzeitanalyse SIV-infizierter Rhesusaffen lieferte deutliche Hinweise, dass ein Anstieg der RNA-Viruslast im Blut nicht zwangsläufig mit der Entstehung von AIDS-ähnlichen Symptomen assoziiert ist. Vor allem der komplette Verlust systemischer und mukosaler virusspezifischer T-Zellen sowie der Anstieg an Zellen, die infektiöse Partikel produzieren, sind offensichtlich von größerer prognostischer Bedeutung. Mit Hilfe des RT-SHIV-Infektionsmodells unter Verwendung chinesischer Rhesusaffen fand die erste Wirksamkeitsüberprüfung zur Entwicklung eines neuen potenten Mikrobizides, in Form eines Vaginalgels basierend auf einem NNRTI gegen HIV, statt. Es konnte mit einer Wirkstoffkonzentration von 0,5% ein Schutz vor vaginaler RT-SHIV-Infektion in 50-60% der damit vorbehandelten Tiere festgestellt werden. Da durch zahlreiche Impfstoff-Experimente eine sterile Immunität gegen HIV in den letzten 25 Jahren nicht möglich war, sollte gerade ein Schutz vor sexueller Übertragung zukünftig weiter im Vordergrund stehen. Dies sollte durch die Weiterentwicklung potenter Mikrobizide erfolgen. Weiterhin sollten künftige präventive und therapeutische Vakzinen unbedingt darauf abzielen, das hier festgestellte natürliche Potential der mukosalen Gewebe zur virusspezifischen Immunantwort zu stimulieren, um so die mukosale Übertragung von HIV zu reduzieren und die Sterberate bei HIV-Patienten zu senken.