Charakterisierung von stressregulierten Genen als potentielle Modulatoren von Lernen und Angst

Abstract

Unser Labor konnte kürzlich zeigen, dass ein einstündiger Immobilisationssstress in einer verbesserten Lernfähigkeit resultiert, wenn die Mäuse 3 h später mittels Furchtkonditionierung trainiert wurden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass das laterale Septum und der Hippokampus an der Regulation der stress-verbesserten Furchtkonditionierung beteiligt sind. Es wurde daher vermutet, dass eine veränderte Genexpression im lateralen Septum und im Hippokampus für stress-verbessertes Lernen verantwortlich sein könnte. Mittels Subtraktiver Hybridisierung konnte zu dem Zeitpunkt 30 min nach dem Ende der Immobilisierung eine Aufregulation für das Gen der Cyclin abhängige Kinase (Cdk) 5 beobachtet werden. Cdk5 ist eine Ser/Thr Kinase und wurde ursprünglich aufgrund seiner Homologie zu der Zellzyklus Kinase Cdk2 identifiziert. Allerdings ist Cdk5 nicht an der Regulation des Zellzyklus beteiligt, sondern bisher vor allem in Zusammenhang mit embryonalen Entwicklungsprozessen, wie der Axon-Migration beschrieben worden. Um die physiologische Funktion der Cdk5 im adulten Gehirn zu untersuchen, wurden die zelluläre Lokalisation und die Aktivität der Cdk5 in Abhängigkeit von Immobilisatiosstress und Furchtkonditionierung analysiert. In Antwort auf Immobilisatiosstress und Furchtkonditionierung konnte eine transiente Aufregulation des Cdk5 Protein in cholinergen Neuronen des septo-hippokampalen Systems beobachtet werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass Cdk5 im septo-hippokampalen System mit seinem Aktivatorprotein p35 assoziiert ist. In Einklang damit resultierte der transient erhöhte Cdk5 Proteingehalt in entsprechend höherer Cdk5 Kinaseaktivität. Durch spezifische Injektion von Cdk5 Inhibitoren in Hirnregionen konnte gezeigt werden, dass eine septo-hippokampale Cdk5 Aktivität die Gedächtniskonsolidierung, deren stress-vermittelte Verbesserung und derer Resistenz gegenüber Extinktion reguliert. Somit konnte gezeigt werden, dass Cdk5 ein zentraler Regulator kognitiver Hirnfunktionen ist.