Charakterisierung von stressregulierten Genen als potentielle Modulatoren von Lernen und Angst
Characterization of stress-regulated genes as potential modulator of learning and anxiety
by Andre Fischer
Date of Examination:2002-10-31
Date of issue:2003-01-15
Advisor:Dr. Dr. Jelena Radulovic
Referee:Prof. Dr. Rüdiger Hardeland
Referee:PD Dr. Michael Hörner
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Format:PDF
Description:Dissertation
Abstract
English
Our laboratory has recently demonstrated that 1 h of stressful immobilization of Balb/c mice result in an enhanced learning if animals are trained 3 later in the fear conditioning paradigm. Furthermore it was shown that the lateral septum and the hippocampus are involved in this stress-mediated enhancement of fear conditioning. Based on this data it was investigated whether differential gene-expression in the hippocampus and intermediate lateral septum is responsible for stress-enhanced learning. By subtractive hybridization the gene coding for cyclin dependent kinase (Cdk) 5 was found to be up-regulated in the lateral septum of Balb/c mice 30 min after the end of 1 h immobilization. Cdk5 is a Ser/Thr Kinase and was originally identified by its homology to the cell cycle regulating kinase Cdk2. However, Cdk5 is not involved in the cell cycle regulation, but mainly required for developmental processes, such as axon migration. To investigate the physiological role of Cdk5 in the adult brain the cellular localization and activity of Cdk5 was analyzed in response to stress and fear conditioning. The Cdk5 protein was found to be transiently up-regulated in cholinergic neurons in the septo-hippocampal system of Balb/c mice in response to stressful immobilization and fear conditioning. Furthermore it was shown that Cdk5 associates with its activator subunit p35 in the septo-hippocampal system. Consequently, the up-regulation of Cdk5 protein was accompanied by increased Cdk5 kinase activity. By region-specific microinjection of Cdk5 inhibitors it was demonstrated that septo-hippocampal Cdk5 activity was required for memory consolidation, its enhancement by stress and its resistance to extinction. On this basis, the presented work showed that Cdk5 is a central regulator of cognitive brain functions.
Keywords: Neurobiology; Learning; Memory; Stress; Hippocampus; mouse; genexpression; extinction
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Unser Labor konnte kürzlich zeigen, dass
ein einstündiger Immobilisationssstress in einer verbesserten
Lernfähigkeit resultiert, wenn die Mäuse 3 h später mittels
Furchtkonditionierung trainiert wurden. Weiterhin konnte gezeigt
werden, dass das laterale Septum und der Hippokampus an der
Regulation der stress-verbesserten Furchtkonditionierung beteiligt
sind. Es wurde daher vermutet, dass eine veränderte Genexpression
im lateralen Septum und im Hippokampus für stress-verbessertes
Lernen verantwortlich sein könnte. Mittels Subtraktiver
Hybridisierung konnte zu dem Zeitpunkt 30 min nach dem Ende der
Immobilisierung eine Aufregulation für das Gen der Cyclin abhängige
Kinase (Cdk) 5 beobachtet werden. Cdk5 ist eine Ser/Thr Kinase und
wurde ursprünglich aufgrund seiner Homologie zu der Zellzyklus
Kinase Cdk2 identifiziert. Allerdings ist Cdk5 nicht an der
Regulation des Zellzyklus beteiligt, sondern bisher vor allem in
Zusammenhang mit embryonalen Entwicklungsprozessen, wie der
Axon-Migration beschrieben worden. Um die physiologische Funktion
der Cdk5 im adulten Gehirn zu untersuchen, wurden die zelluläre
Lokalisation und die Aktivität der Cdk5 in Abhängigkeit von
Immobilisatiosstress und Furchtkonditionierung analysiert. In
Antwort auf Immobilisatiosstress und Furchtkonditionierung konnte
eine transiente Aufregulation des Cdk5 Protein in cholinergen
Neuronen des septo-hippokampalen Systems beobachtet werden.
Außerdem konnte gezeigt werden, dass Cdk5 im septo-hippokampalen
System mit seinem Aktivatorprotein p35 assoziiert ist. In Einklang
damit resultierte der transient erhöhte Cdk5 Proteingehalt in
entsprechend höherer Cdk5 Kinaseaktivität. Durch spezifische
Injektion von Cdk5 Inhibitoren in Hirnregionen konnte gezeigt
werden, dass eine septo-hippokampale Cdk5 Aktivität die
Gedächtniskonsolidierung, deren stress-vermittelte Verbesserung und
derer Resistenz gegenüber Extinktion reguliert. Somit konnte
gezeigt werden, dass Cdk5 ein zentraler Regulator kognitiver
Hirnfunktionen ist.
Schlagwörter: Neurobiologie; Lernen; Gedächtnis; Stress; Hippokampus; Maus; Genexpression; Extinktion