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Die Bedeutung von Erythropoietin und seinem Rezeptor für die Prognose humaner Glioblastome

The prognostic impact of Epo and EpoR in human glioblastoma

by Jonas Brunotte
Doctoral thesis
Date of Examination:2010-05-31
Date of issue:2010-05-07
Advisor:PD Dr. Herwig Strik
Referee:PD Dr. Doron Merkler
Referee:Prof. Dr. Patricia Virsik-Köpp
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3528

 

 

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Abstract

English

Introduction: erythropoietin (EPO) is a well-known factor of erythropoiesis and is therefore used to treat anemia in neoplastic disease. In addition, EPO exerts neuroprotective effects via EPO-receptor (EPOR) on neuronal cells. This makes a prophylactic use against neurocognitive impairment caused by radiochemotherapy probable. EPO-/ EPOR signalling, however, has also been recognized in various tumors such as glioblastomas. Several studies during the last years performed in vitro and in vivo reported conflicting results on the effect of EPO on malignant gliomas. We analyzed here the impact of EPO and EPOR expression on the prognosis of human glioblastomas in different treatment groups. Methods: we established retrospectively a bank of human glioblastomas with complete documentation of clinical course and treatment. The expression of EPO (n=64) and EPOR (n=66) was assessed by immunohistochemistry and analyzed with semiquantitative scores. The results were evaluated in univariate and multivariate survival analysis with respect to age, gender, chemotherapy and extent of resection. Results:high expression levels of EPOR were correlated with a median survival advantage of 8 months (p < 0.01). High levels of both EPO and EPOR were associated with a significant prolongation of 9 months median survival as compared with low levels of both molecules (p < 0,02). In patients treated with radiochemotherapy adjuvant to operation, a trend to 6 month longer median survival was observed in association with high levels of EPOR expression that just failed significance (p=0.06). By multivariate analysis, a positive correlation of EPO (p=0.03) and EPOR (p=0.02) with longer patient survival proved to be significant. Discussion: in accordance with some of the previous studies, we found evidence for a longer patient survival associated with higher expression levels of EPOR in human glioblastomas. A therapeutic use of EPO for anemia in glioblastoma patients seems therefore to be safe with respect to tumor growth. A prophylactic use i.e. for neuroprotection, however, can not be recommended in light of the functional studies described in the literature.
Keywords: Erythropoietin; Erythropoietin receptor; EPO; EPOR; Glioblastoma; Prognosis; Survival

Other Languages

Einleitung: Erythropoietin (EPO) ist als Faktor der Erythropoese bekannt und wird deshalb u.a. auch bei Tumoranämie therapeutisch eingesetzt. Zudem wirkt EPO neuroprotekiv über EPO-Rezeptor (EPOR) auf neuronalen Zellen, so dass ein Einsatz zum Schutz vor chemo- oder strahlentherapeutisch bedingten kognitiven Einbußen denkbar wäre. Allerdings wurde der EPO-/EPOR-Signalweg auch in verschieden Tumoren nachgewiesen, so auch im Glioblastom. Verschiedene in-vitro und in-vivo Studien aus den letzten Jahren erbrachten teils widersprüchliche Ergebnisse zum Effekt von EPO auf maligne Gliome. Deshalb untersuchte die vorliegende Studie die Bedeutung von EPO und EPOR Expression an humanen Glioblastomen. Methoden: Wir erstellten retrospektiv eine Gewebebank von Glioblastomen mit lückenloser Dokumentation von Krankheitsverlauf und Behandlungsmodalitäten. Die Expression von EPO (N=64) und EPOR (N=66) wurde immunhistochemisch untersucht und mit semiquantitativen Scores analysiert. Die Ergebnisse wurden in univariater und multivariater Analyse unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht, Chemotherapieregime und Resektionsausmaß ausgewertet. Ergebnisse:In der Gruppe von Patienten mit hoher Expression von EPOR fand sich ein medianer Überlebensvorteil von 8 Monaten (p < 0,01). Eine hohe Konzentration von gleichzeitig EPO und EPOR war mit einer Verlängerung des medianen Überlebens von 9 Monaten, gegenüber niedriger Expression beider Faktoren, assoziiert (p <0,02). In der Subgruppe der Patienten, die im Anschluss an die Operation noch eine Radiochemotherapie erhielten, war das mediane Überleben der Patienten mit hoher EPOR-Expression 6 Monate länger. Das Signifikanzniveau wurde dabei nur knapp verfehlt (p=0,06, N=48). Auch in multivariater Analyse zeigte sich eine positive Korrelation von EPO (p=0,03) und EPOR (p=0,02) mit längerem Überleben der Patienten. Diskussion: In Übereinstimmung mit einer vorangehenden immunhistochemischen Analyse aus der Literatur fanden wir Hinweise auf ein längeres Überleben bei höherer Expression von EPO-Rezeptor in humanen Glioblastomen. Ein therapeutischer Einsatz von EPO zur Behandlung von Anämie bei Glioblastompatienten erscheint damit hinsichtlich des Tumorwachstums als sicher. Ein prophylaktischer Einsatz, z.B. zur Neuroprotektion, kann, in Anbetracht der in der Literatur beschriebenen funktionellen Studien, nicht empfohlen werden.
Schlagwörter: Erythropoietin; Erythropoietinrezeptor; EPO; EPOR; Glioblastoma; Glioblastom; Prognose; Überleben
 

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