Einfluss körperlichen Übergewichts auf die Entwicklung einer kardialen Hypertrophie und die kardialen Umbauprozesse nach experimenteller Myokardischämie

Abstract

Der Signalweg IRS-PI3K1A-AKT induziert bei kurzfristiger Aktivierung eine physiologische kardiale Hypertrophie. Bei dauerhafter Aktivierung kann er sowohl pathologische als auch physiologische kardiale Hypertrophie induzieren. Dabei ist unklar, welcher Stimulus welcher Hypertrophieform zugrunde liegt. Bei der Adipositas stehen verschiedene Induktoren des Signalwegs vermehrt zur Verfügung, was zu einer verstärkten Aktivierung des Signalwegs führen kann. So lässt sich bei Übergewicht eine erhöhte basale AKT-Phosphorylierung beobachten. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Übergewicht auf die Entwicklung einer kardialen Hypertrophie sowie auf die kardialen Umbauprozesse nach Myokardischämie näher untersucht. Dazu wurde zunächst ein übergewichtiges Wildtypmausmodell geschaffen. In diesem ließen sich vorwiegend Anzeichen physiologischer (erhaltene kontraktile Funktion, fehlende Dilatation) Hypertrophie nachweisen. Es zeigte sich eine unter Übergewicht tendenziell erhöhte AKT-Phosphorylierung und, analog dazu, eine erhöhte Phosphorylierung der PI3K1B. In den Phosphorylierungsraten der PI3K1A waren dagegen keine Unterschiede erkennbar, was für eine insulin- und leptinunabhängige AKT-Phosphorylierung über G-Proteine und PI3K1B spricht. Dazu passend wurden in den übergewichtigen Mäusen signifikant erhöhte Nüchtern-Insulin- und Leptinspiegel sowie eine vermehrte inhibitorische Serinphosphorylierung des IRS im Myokard detektiert, die auf eine Resistenz der Gewebe für die entsprechende! n Mediatoren schließen lassen. In einem zweiten Versuchsteil wurden übergewichtige und normgewichtige Mäuse durch einen dauerhaften Verschluss der LAD einer chronischen Myokardischämie ausgesetzt. Die Gewebeanalyse erfolgte drei Wochen post infarctionem. Dabei zeigte sich, dass Übergewicht keinen Einfluss auf die Infarktgröße nahm. Echokardiographisch konnte unabhängig vom Mausgewicht eine Dilatation des infarzierten Herzens dokumentiert werden. Die Funktionsminderung fiel bei den übergewichtigen Mäusen stärker aus, da eine kompensatorische Hinterwandhypertrophie in diesen Mäusen ausblieb. Der Infarkt führte ungeachtet des Mausgewichts zu gesteigerter Fibrose, Angiogenese, Inflammation und Apoptose. Auch zeigte sich keine vom Mausgewicht abhängige veränderte Aktivierung des Signalwegs IRS-PI3K1A-AKT. Die Ursache für das Ausbleiben der kompensatorischen Hinterwandhypertrophie in den übergewichtigen Mäusen bleibt demnach offen. Zusammengefasst konnte gezeigt werden, dass die kardiale Hypertrophie bei Übergewicht vermutlich ü ber G-Proteine, PI3K1B und AKT vermittelt wird. Sie weist Merkmale einer physiologischen Hypertrophie auf. Nach Infarkt konnten neben der in den übergewichtigen Tieren ausbleibenden kompensatorischen Hinterwandhypertrophie keine weiteren durch Übergewicht verursachten Differenzen detektiert werden, was auf eine Nivellierung eventuell vorhandener Unterschiede zwischen Übergewicht und Normgewicht durch die Auswirkungen des Infarkts zurückzuführen sein könnte.