1alpha,25-Dihydroxy-VitaminD3 hemmt das Wachstum von Patched-assoziierten Rhabdomyosarkomen und Basaliomen

Abstract

Die Aktivierung des Hedgehog (Hh)-Signalwegs durch Defekte im Hh-Rezeptor Patched (Ptch) führt zur Entstehung von Rhabdomysarkomen (RMS) und Basalzellkarzinomen (BCC). Kürzlich wurde gezeigt, dass Ptch eine Pumpfunktion für Vitamin D3 besitzt. Ptch übt darüber eine endogenen Inhibition des Hh-Siganlweges durch Hemmung der Aktivität des Signaltransduktionspartner von Ptch, Smoothened (Smo), aus. Dies weist darauf hin, dass Ptch-defiziente Tumorzellen an dieser Substanz verarmt sind, was im Umkehrschluss zur Aktivierung des Hh-Signalwegs führt. In dieser Arbeit zeige ich, dass die Applikation des physiologisch aktiven Vitamin D3, Calcitriol, das Wachstum und die Proliferation von RMS und BCC in Ptch-mutanten Mäusen in vitro und in vivo hemmt. Die antiproliferative Wirkung von Calcitriol wird hierbei höchstwahrscheinlich über das Zusammenspiel der Aktivierung der Vdr-Signalkaskade und der Hemmung des Hh-Signalweges vermittelt. Die Ergebnisse zeigen, dass Calcitriol als neues Medikament in der Behandlung von Ptch-assoziierten Tumoren Anwendung finden könnte. Durch seine duale Funktion könnte Calcitriol daher bisherigen Therapien von Ptch-assoziierten Tumoren, welche spezifische Hh-Antagonisten umfassen, überlegen sein.