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Die Bedeutung der Hämoxygenase-1/ Kohlenmonoxid- und NO-Synthase/Stickoxid-Signalsystem für das Wachstum von primär kultivierten adulten Rattenhepatozyten

The importent of haeme oxygenase-1/ carbon monoxide and NO synthase/ nitric oxide signaling systems for the growth of primary cultured adult rat hepatocytes

by Hasan Acil
Doctoral thesis
Date of Examination:2012-03-27
Date of issue:2012-02-27
Advisor:Prof. Dr. Irmelin Probst
Referee:Prof. Dr. Irmelin Probst
Referee:Prof. Dr. Carsten Lüder
Referee:Prof. Dr. Rainer Mausberg
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3559

 

 

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Name:acil.pdf
Size:821.Kb
Format:PDF
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Abstract

English

Carbon monoxide (CO) and nitric oxide (NO) play important roles in liver regeneration in vivo. The aim of this study was to investigate whether CO and NO are positively involved in the proliferation of cultured hepatocytes. Adult rat hepatocytes were used as the in vitro system, the cells proliferated serum-free over a period of 10 days under the influence of conditioned media. Growth of hepatocytes was determined by the amount of DNA, the amount of mRNA was quantified by RT-PCR and NO synthase (NOS) activity was measured by GC-MS. After addition of lithium chloride hepatocyte growth, induction of iNOS mRNA and NOS activity were greatly enhanced. Addition of specific iNOS inhibitors, such as L-NIL and 1400 W, did not decrease hepatocyte proliferation, although NOS activity was inhibited over 90% in the cell cultures. We conclude that NO is not required for the in vitro DNA synthesis of hepatocytes. The results, collected in this study, show that CO is a mitogenic substance for hepatocytes in vitro and that the inducible haem oxygenase-1 (HO-1) plays an important role in the growth-signaling pathway. Free NO and NO synthase did not influence the growth of hepatocytes in vitro, but the NO donor CAS 1609 stimulated growth through the induction of HO-1 and thus production of CO. This conclusion is supported by the observed mitogenic effect of the CO-releasing substance CORM 2. Our data support the findings from Schuett et al. (2007); they observed an increased hepatocyte growth in vivo after partial hepatectomy by overexpression of HO-1.
Keywords: carbon monoxide; nitric oxide; NO synthase; haeme oxygenase-1

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Eine wichtige Rolle bei der Leberregenration in vivo wird Kohlenmonoxid (CO) und Stickstoffmonoxid (NO) zugeschrieben. Das Ziel ist die Aufklärung, ob CO und NO das Wachstum von kultivierten Hepatozyten in vitro positiv beeinflussen. Als Zellmodell wurden adulte Rattenhepatozyten eingesetzt, die über einen Zeitraum von 10 Tagen serumfrei unter dem Einfluss von konditionierten Medien proliferierten. Das Wachstum der Hepatozyten wurde durch die DNA-Menge bestimmt, die mRNA-Menge durch RT-PCR quantifiziert und die NO-Synthase (NOS) Aktivität durch GC-MS gemessen. Durch die Verwendung von Lithiumchlorid wurden das Wachstum der Hepatozyten, die Induktion von iNOS-mRNA und die NOS-Aktivität stark gesteigert. Durch Einsatz von spezifischen iNOS-Inhibitoren, wie L-NIL und 1400 W, wurde die Proliferation der Hepatozyten nicht beeinträchtigt, obwohl die NOS-Aktivität in den Zellkulturen über 90% gehemmt war. Daraus ergibt sich, dass NO für die in-vitro-DNA-Synthese von Hepatozyten nicht benötigt wird. Die in dieser Arbeit erhobenen Daten zeigen weiterhin, dass CO eine für Hepatozyten in vitro mitogene Substanz ist und dass die induzierbare Hämoxygenase-1(HO-1) eine wichtige Rolle in der Wachstums-Signalkaskade einnimmt. Da freies NO und somit die NO-Synthase für das in-vitro-Wachstum der Hepatozyten keine Rolle spielen, ist die mitogene Wirkung des von uns eingesetzten NO-Donators CAS 1609 in der Induktion der HO-1 und Produktion von CO zu sehen. Dieser Schluss wird durch die beobachtete mitogene Wirkung der CO-freisetzenden Substanz CORM 2 unterstützt. Die Daten unterstützen die von Schuett et al. (2007) in vivo nach Teilhepatektomie beobachtete Wachstumsförderung der Hepatozyten durch Überexpression der HO-1.
Schlagwörter: NO; CO; NO-Synthase; Hämoxygenase-1
 

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