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The Role of the HECT-Type Ubiquitin Ligases WWP1 and WWP2 in Nerve Cell Development and Function

Die Rolle der HECT-Typ Ubiquitin Ligasen WWP1 und WWP2 bei der Entwicklung und der Funktion von Nervenzellen

by Mika Kishimoto-Suga
Doctoral thesis
Date of Examination:2011-04-15
Date of issue:2012-03-15
Advisor:Dr. Hiroshi Kawabe
Referee:Prof. Dr. Nils Brose
Referee:Prof. Dr. Ernst A. Wimmer
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3562

 

 

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Abstract

English

Posttranscriptional modification of proteins through the ubiquitin pathway has recently emerged as an essential regulatory mechanism controlling neuronal development and function. WW domain-containing protein-1 and -2 (WWP1 and WWP2) are evolutionarily conserved HECT type E3 ubiquitin ligases in eukaryotes, and the C. elegans ortholog of WWP1/2 plays key roles in neuronal functions such as axon guidance and synaptic transmission. In the mammalian brain, however, the functions of WWP1/2 have never been explored and their substrates are unknown. In this study, I discovered a novel function of mammalian WWP1/2 in the developing brain. In analyses of brain specific conditional WWP1/2 deficient mice in vivo and in vitro, I found that WWP1/2 are critical for the establishment of neuronal polarity - the specification of a single axon and multiple dendrites, which is an essential step during neuronal development. I also show that SAD-A kinase, which is required for neuronal polarization in the cerebral cortex, is ubiquitinated by WWP1/2. Thus I propose that WWP1/2 contribute to neuronal polarization, probably by regulating the SAD kinase signaling pathway. Furthermore, I screened for binding proteins of WWP1/2 in the brain and identified WWP1/2 as specific E3 ligases for the synaptic scaffold proteins liprin-α3 and shank1a. These findings are consistent with the synaptic localization of WWP1/2 in mature neurons and indicate that WWP1/2 may be involved in synaptic transmission and synaptogenesis. Together, my findings show that WWP1/2 plays multiple roles in neuronal development and synaptic function in the mammalian brain.
Keywords: HECT type E3 ubiquitin ligases; neuronal development and synaptic function in the mammalian brain

Other Languages

Neuste Untersuchen zeigen, dass die posttranslationale Modifikation von Proteinen durch das Ubiquitin-System ein bedeutender Regulationsmechanismus in der neuronalen Entwicklung und der Funktion von neuronalen Systemen darstellt. Die eukaryotischen “WW-Domänen enthaltenen Proteine 1 und 2” (WWP1 und WWP2) sind evolutionär konservierte E3 Ubiquitin Ligasen die eine HECT-Domäne aufweisen. Das zu WWP1/2 orthologe Protein in C. elegans spielt eine zentrale Rolle in der Funktion des Nervensystems z.B. der axonalen Wegfindung und der synaptischen Signalübertragung. Die Funktion von WWP1/2 im Gehirn von Säugetieren wurde jedoch noch nicht analysiert und auch die entsprechenden Substrate dieser Ubiquitin Ligasen sind nicht bekannt. In der vorliegenden Studie deckte ich eine neuartige Funktion von WWP1/2 in den sich entwickelnden Säugetiergehirnen auf. Analysen von Gehirnen von Mäusen, mit einer spezifischen und begrenzten Ausschaltung der Gene für WWP1/2 im Gehirn, in vivo und in vitro zeigten, dass WWP1 und 2 entscheidend für die Etablierung der Polarität von Nervenzellen sind. Die Ausbildung von einzelnen Axonen und mehreren Dendriten ist ein grundlegender Schritt während der Entwicklung einzelner Nervenzellen und neuronaler Systeme. Weiterhin konnte ich zeigen, dass die SAD-A Kinase, ein wichtiges Protein für die Entwicklung neuronaler Polarität in der Großhirnrinde, von WWP1/2 ubiquitiniert wird. Demzufolge schlussfolgere ich, dass WWP1/2 eine Rolle bei der Ausbildung einer polarisierten Zellmorphologie von Nervenzellen, über die Regulation des SAD-A Kinase Signalweges, spielen könnte. Weiterhin suchte ich nach Proteinen, welche mit WWP1/2 im Gehirn interagieren. Dabei konnte ich zeigen, dass die synaptischen Gerüstproteine Liprin-α3 und Shank1a spezifisch von WWP1/2 ubiquitiniert werden. Diese Ergebnisse stimmen mit der Lokalisation von WWP1/2 in den Synapsen von reifen Neuronen überein und deuten darauf hin, dass WWP1 und 2 an der synaptischen Signalübertragung und Synaptogenese beteiligt sind. Zusammenfassend zeigen meine Ergebnisse, dass WWP1 und 2 vielfache Funktionen in der Entwicklung und der Funktion von Synapsen im Säugetiergehirn haben.
Schlagwörter: E3 Ubiquitin Ligasen die eine HECT-Domäne aufweisen; Funktionen in der Entwicklung und der Funktion von Synapsen im Säugetiergehirn
 

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