The Role of the HECT-Type Ubiquitin Ligases WWP1 and WWP2 in Nerve Cell Development and Function

Abstract

Neuste Untersuchen zeigen, dass die posttranslationale Modifikation von Proteinen durch das Ubiquitin-System ein bedeutender Regulationsmechanismus in der neuronalen Entwicklung und der Funktion von neuronalen Systemen darstellt. Die eukaryotischen “WW-Domänen enthaltenen Proteine 1 und 2” (WWP1 und WWP2) sind evolutionär konservierte E3 Ubiquitin Ligasen die eine HECT-Domäne aufweisen. Das zu WWP1/2 orthologe Protein in C. elegans spielt eine zentrale Rolle in der Funktion des Nervensystems z.B. der axonalen Wegfindung und der synaptischen Signalübertragung. Die Funktion von WWP1/2 im Gehirn von Säugetieren wurde jedoch noch nicht analysiert und auch die entsprechenden Substrate dieser Ubiquitin Ligasen sind nicht bekannt. In der vorliegenden Studie deckte ich eine neuartige Funktion von WWP1/2 in den sich entwickelnden Säugetiergehirnen auf. Analysen von Gehirnen von Mäusen, mit einer spezifischen und begrenzten Ausschaltung der Gene für WWP1/2 im Gehirn, in vivo und in vitro zeigten, dass WWP1 und 2 entscheidend für die Etablierung der Polarität von Nervenzellen sind. Die Ausbildung von einzelnen Axonen und mehreren Dendriten ist ein grundlegender Schritt während der Entwicklung einzelner Nervenzellen und neuronaler Systeme. Weiterhin konnte ich zeigen, dass die SAD-A Kinase, ein wichtiges Protein für die Entwicklung neuronaler Polarität in der Großhirnrinde, von WWP1/2 ubiquitiniert wird. Demzufolge schlussfolgere ich, dass WWP1/2 eine Rolle bei der Ausbildung einer polarisierten Zellmorphologie von Nervenzellen, über die Regulation des SAD-A Kinase Signalweges, spielen könnte. Weiterhin suchte ich nach Proteinen, welche mit WWP1/2 im Gehirn interagieren. Dabei konnte ich zeigen, dass die synaptischen Gerüstproteine Liprin-α3 und Shank1a spezifisch von WWP1/2 ubiquitiniert werden. Diese Ergebnisse stimmen mit der Lokalisation von WWP1/2 in den Synapsen von reifen Neuronen überein und deuten darauf hin, dass WWP1 und 2 an der synaptischen Signalübertragung und Synaptogenese beteiligt sind. Zusammenfassend zeigen meine Ergebnisse, dass WWP1 und 2 vielfache Funktionen in der Entwicklung und der Funktion von Synapsen im Säugetiergehirn haben.