dc.contributor.advisor | Kawabe, Hiroshi Dr. | de |
dc.contributor.author | Kishimoto-Suga, Mika | de |
dc.date.accessioned | 2013-01-30T11:34:13Z | de |
dc.date.available | 2013-01-30T23:51:29Z | de |
dc.date.issued | 2012-03-15 | de |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-F1E9-8 | de |
dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3562 | |
dc.description.abstract | Neuste Untersuchen zeigen, dass die
posttranslationale Modifikation von Proteinen durch das
Ubiquitin-System ein bedeutender Regulationsmechanismus in der
neuronalen Entwicklung und der Funktion von neuronalen Systemen
darstellt. Die eukaryotischen “WW-Domänen enthaltenen Proteine 1
und 2” (WWP1 und WWP2) sind evolutionär konservierte E3 Ubiquitin
Ligasen die eine HECT-Domäne aufweisen. Das zu WWP1/2 orthologe
Protein in C. elegans spielt eine zentrale Rolle in der Funktion
des Nervensystems z.B. der axonalen Wegfindung und der synaptischen
Signalübertragung. Die Funktion von WWP1/2 im Gehirn von
Säugetieren wurde jedoch noch nicht analysiert und auch die
entsprechenden Substrate dieser Ubiquitin Ligasen sind nicht
bekannt. In der vorliegenden Studie deckte ich eine neuartige
Funktion von WWP1/2 in den sich entwickelnden Säugetiergehirnen
auf. Analysen von Gehirnen von Mäusen, mit einer spezifischen und
begrenzten Ausschaltung der Gene für WWP1/2 im Gehirn, in vivo und
in vitro zeigten, dass WWP1 und 2 entscheidend für die Etablierung
der Polarität von Nervenzellen sind. Die Ausbildung von einzelnen
Axonen und mehreren Dendriten ist ein grundlegender Schritt während
der Entwicklung einzelner Nervenzellen und neuronaler Systeme.
Weiterhin konnte ich zeigen, dass die SAD-A Kinase, ein wichtiges
Protein für die Entwicklung neuronaler Polarität in der
Großhirnrinde, von WWP1/2 ubiquitiniert wird. Demzufolge
schlussfolgere ich, dass WWP1/2 eine Rolle bei der Ausbildung einer
polarisierten Zellmorphologie von Nervenzellen, über die Regulation
des SAD-A Kinase Signalweges, spielen könnte. Weiterhin suchte ich
nach Proteinen, welche mit WWP1/2 im Gehirn interagieren. Dabei
konnte ich zeigen, dass die synaptischen Gerüstproteine Liprin-α3
und Shank1a spezifisch von WWP1/2 ubiquitiniert werden. Diese
Ergebnisse stimmen mit der Lokalisation von WWP1/2 in den Synapsen
von reifen Neuronen überein und deuten darauf hin, dass WWP1 und 2
an der synaptischen Signalübertragung und Synaptogenese beteiligt
sind. Zusammenfassend zeigen meine Ergebnisse, dass WWP1 und 2
vielfache Funktionen in der Entwicklung und der Funktion von
Synapsen im Säugetiergehirn haben. | de |
dc.format.mimetype | application/pdf | de |
dc.language.iso | eng | de |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ | de |
dc.title | The Role of the HECT-Type Ubiquitin Ligases WWP1 and WWP2 in Nerve Cell Development and Function | de |
dc.type | doctoralThesis | de |
dc.title.translated | Die Rolle der HECT-Typ Ubiquitin Ligasen WWP1 und WWP2 bei der Entwicklung und der Funktion von Nervenzellen | de |
dc.contributor.referee | Brose, Nils Prof. Dr. | de |
dc.date.examination | 2011-04-15 | de |
dc.subject.dnb | 570 Biowissenschaften, Biologie | de |
dc.subject.gok | WHF 200 | de |
dc.description.abstracteng | Posttranscriptional modification of
proteins through the ubiquitin pathway has recently emerged as an
essential regulatory mechanism controlling neuronal development and
function. WW domain-containing protein-1 and -2 (WWP1 and WWP2) are
evolutionarily conserved HECT type E3 ubiquitin ligases in
eukaryotes, and the C. elegans ortholog of WWP1/2 plays key roles
in neuronal functions such as axon guidance and synaptic
transmission. In the mammalian brain, however, the functions of
WWP1/2 have never been explored and their substrates are unknown.
In this study, I discovered a novel function of mammalian WWP1/2 in
the developing brain. In analyses of brain specific conditional
WWP1/2 deficient mice in vivo and in vitro, I found that WWP1/2 are
critical for the establishment of neuronal polarity - the
specification of a single axon and multiple dendrites, which is an
essential step during neuronal development. I also show that SAD-A
kinase, which is required for neuronal polarization in the cerebral
cortex, is ubiquitinated by WWP1/2. Thus I propose that WWP1/2
contribute to neuronal polarization, probably by regulating the SAD
kinase signaling pathway. Furthermore, I screened for binding
proteins of WWP1/2 in the brain and identified WWP1/2 as specific
E3 ligases for the synaptic scaffold proteins liprin-α3 and
shank1a. These findings are consistent with the synaptic
localization of WWP1/2 in mature neurons and indicate that WWP1/2
may be involved in synaptic transmission and synaptogenesis.
Together, my findings show that WWP1/2 plays multiple roles in
neuronal development and synaptic function in the mammalian
brain. | de |
dc.contributor.coReferee | Wimmer, Ernst A. Prof. Dr. | de |
dc.subject.topic | Biology (incl. Psychology) | de |
dc.subject.ger | E3 Ubiquitin Ligasen die eine HECT-Domäne aufweisen | de |
dc.subject.ger | Funktionen in der Entwicklung und der Funktion von Synapsen im Säugetiergehirn | de |
dc.subject.eng | HECT type E3 ubiquitin ligases | de |
dc.subject.eng | neuronal development and synaptic function in the mammalian brain | de |
dc.subject.bk | 42.15 Zellbiologie | de |
dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3433-4 | de |
dc.identifier.purl | webdoc-3433 | de |
dc.affiliation.institute | Biologische Fakultät | de |
dc.identifier.ppn | 737899611 | de |