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dc.contributor.advisor Hasenfuß, Gerd Prof. Dr. de
dc.contributor.author Vouffo Nguimeya, Josée Nadine de
dc.date.accessioned 2013-01-30T11:34:41Z de
dc.date.available 2013-01-30T23:51:28Z de
dc.date.issued 2012-03-27 de
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-F1EC-2 de
dc.description.abstract Die sarkomerische Z-Scheibe ist die wichtigste Struktur des dezentralisierten Modells der Mechanotransduktion. So fand man Kardiomyopathien verursachende Mutationen in mehreren Genen, die für die Z-Scheibe assoziierte Zytoskelettproteine kodieren. Ein Beispiel hierfür ist das Muskel-LIM-Protein MLP. Um die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen aufzuklären, wurden MLP interagierende Proteine gesucht und dadurch das Myc interagierende Zinkfinger Protein 1 (Miz1) identifiziert. Daraufhin wurde die Analyse der Miz1-Funktion im Herzen als Zielsetzung dieser Arbeit festgelegt. Genetische Screening-Analysen im Rahmen dieser Arbeit zeigten, dass eine Substitutionsmutation im Exon 6 des Miz1-Gens (A188V-Miz1) kardiomyopathieauslösend ist. Koimmunopräzipitation und subzelluläre Lokalisationsexperimente zeigten eine Lokalisierung von Miz1 an der Z-Scheibe, wo es mit MLP und Calcineurin interagiert. In einem in vitro Luciferase-Assay konnte Miz1 den Calcineurin-Promotor aktivieren. Die hier dargestellten Ergebnisse legen zum ersten Mal nahe, dass die Überexpression von Miz1 in isolierten neonatalen Ratten-Kardiomyozyten zu einer Aktivierung von NFATc2 und zur zellulären Hypertrophie führt. Zusätzlich wirkt die Miz1-Überexpression in den gleichen ex vivo Modellen antiapoptotisch. Durch die Tatsache, dass im Tiermodell der Aortenkonstriktion (TAC) die Miz1-Expression hochreguliert ist, bestätigt sich die Hypothese der Beteiligung von Miz1 an der Entstehung und an der Entwicklung von Kardiomyopathien. Für die Untersuchung der in vivo Miz1-Funktion wurden im Laufe dieser Arbeit herzspezifische konditionale Miz1-Knockout und Miz1 transgene Mäuse generiert. Die Analyse der konditionalen Miz1-Knockout-Tiere deutete auf einen protektiven Effekt von Miz1 hin: Die Miz1-Knockout-Mäuse waren nicht in der Lage die kompensatorischen Mechanismen vier Wochen nach einer TAC-Operation zu leisten. Stattdessen entwickelten diese Tiere direkt eine Herzinsuffizienz. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass es sich bei Miz1 um ein Z-Scheibe-Protein handelt, dessen Expression bei Herzhypertrophie hochreguliert ist, dessen Überexpression zur zellulären Hypertrophie führt und welches, dank seines antiapoptotischen Charakters, kardioprotektiv wirkt. de
dc.format.mimetype application/pdf de
dc.language.iso ger de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ de
dc.title Analyse der Funktion des Miz1 Gens bei Kardiomyopathie de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated Functional analysis of the Miz1 Gene in Cardiomyopathy de
dc.contributor.referee Wimmer, Ernst A. Prof. Dr. de
dc.date.examination 2012-02-08 de
dc.subject.dnb 500 Naturwissenschaften de
dc.subject.gok WA 700 de
dc.description.abstracteng The sarcomeric Z-disc is the main structure of the decentralized model of the muscle mechanotransduction. Proteins, which are anchored to the Z-disc are associated with cardiomyopathy. An example is the muscle LIM protein, MLP. Mutations in MLP lead to dilated cardiomyopathy in humans and mice. To elucidate the underlying molecular mechanisms, MLP interacting proteins have been sought and thereby the Myc interacting zinc finger protein 1 (Miz1) was identified. For this reason the investigation of unexplored Miz1 function in the heart has been set as goal of this work. Genetic screening analysis in this study showed that a substitution mutation in exon 6 of the Miz1 gene (A188V-Miz1) can cause cardiomyopathy. Coimmunoprecipitation and subcellular localization experiments showed localization of Miz1 to the Z-disc, where it interacts with MLP and calcineurin. In an in vitro luciferase assay Miz1 was able to activate the calcineurin promoter. The results presented here suggest for the first time that overexpression of Miz1 in isolated neonatal rat cardiomyocytes leads to an activation of NFATc2 and to cellular hypertrophy. In addition, the overexpression of Miz1 in the same ex vivo models has antiapoptotic effect. The fact that the Miz1 expression is upregulated in heart hypertrophy animal model of aortic constriction (TAC), confirms the hypothesis of the involvement of Miz1 in the formation and the development of cardiomyopathy. For the in vivo Analysis of the Miz1 function, Miz1 cardiac-specific conditional knockout and Miz1 transgenic mice were generated. The analysis of Miz1 conditional knockout animals pointed to a protective effect of Miz1. Indeed Miz1 knockout mice were unable to accomplish compensatory mechanisms four weeks after TAC surgery. It can be concluded that Miz1 is a Z-disc protein whose overexpression leads to cellular hypertrophy and which has, thanks to its anti-apoptotic character, a cardio-protective effect. de
dc.contributor.coReferee Engel, Wolfgang Prof. Dr. Dr. de
dc.subject.topic Biology (incl. Psychology) de
dc.subject.ger Miz1 de
dc.subject.ger Kardiomopathie de
dc.subject.ger Z-Scheibe Proteine de
dc.subject.eng Miz1 de
dc.subject.eng Cardiomyopathy de
dc.subject.eng Z-dics proteins de
dc.subject.bk 42.00 de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3447-3 de
dc.identifier.purl webdoc-3447 de
dc.affiliation.institute Biologische Fakultät de
dc.identifier.ppn 72021758X de

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