The molecular role of the heat shock protein family110 (HSP110)
Die molekulare Rolle der Hitzeschockprotein familie 110 (HSP110)
by Belal Mohamed
Date of Examination:2012-12-11
Date of issue:2012-11-26
Advisor:Prof. Dr. Ibrahim Adham
Referee:Prof. Dr. Ibrahim Adham
Referee:Prof. Dr. Ahmed Mansouri
Referee:Prof. Dr. Martin Oppermann
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Abstract
English
The heat shock proteins (HSPs) are a set of highly conserved proteins expressed constitutively and/or induced in response to a wide variety of stress conditions. HSPs act as molecular chaperones by assisting the folding of nascent and misfolded proteins thereby preventing their aggregation. Functional defects in chaperones result in an accumulation of misfolded proteins that is involved in up to half of all human morbidities. According to molecular mass, mammalian HSPs are classified into several families including: small HSPs (25-28 kDa), HSP40 (40kDa), HSP60, HSP70 (68-80 kDa), HSP90 (83-99 kDa), and HSP110 (110 kDa). HSP110 family members have been cloned from a wide range of organisms including human, mouse, Arabidopsis and yeast. The HSP110 family serves as co-chaperone of mammalian and yeast HSP70 chaperones. The mammalian HSP110 gene family includes four genes, namely Hspa4/Apg2, Hspa4l/Apg1, Hsph1/Hsp105 and Hyou1/Grp175/orp150. To gain insights into the molecular function of mammalian HSP110 family members, genetic targeted disruption in mice by homologous recombination was undertaken. Hspa4 KO mice model was generated. We demonstrated that Hspa4 KO mice experienced male infertility because of arrested spermatogenesis with severe depletion of germ cells by apoptosis. Moreover, Hspa4 knockout (KO) mice displayed pathological cardiac hypertrophy, which was due to an impaired chaperone activity in the hearts. To definitively rule out the possibility that Hspa4l expression is able to compensate for the loss of Hspa4 in Hspa4 KO mice, Hspa4l/Hspa4 double KO (DKO) mouse model was generated. Strikingly, the DKO mice did not survive and died immediately after birth as a result of pulmonary immaturity; possibly because of faulty proteasome activity in the mutant lungs.
Keywords: HSPA4L; HSPA4; knockout mouse; infertility; cardiac hypertrophy; cardiac fibrosis; neonatal lethality; pulmonary immaturity
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Die Hitzeschockproteine (HSPs) sind eine
Reihe von hoch erhaltenen Proteinen ausgedrückt bestimmend und/oder
veranlasst als Antwort auf ein großes Angebot an
Betonungsbedingungen. HSPs handeln als molekulare Anstandsdamen,
der Falte von werdenden und misfolded Proteinen helfend, die
dadurch ihre Ansammlung verhindern. Funktionelle Defekte in
Anstandsdamen laufen auf eine Anhäufung von misfolded Proteinen
hinaus, die an der bis zu Hälfte aller menschlichen
Krankhaftigkeiten eingeschlossen wird. Gemäß der molekularen Masse
werden säugetier-HSPs in mehrere Familien einschließlich dessen
klassifiziert: kleiner HSPs (25-28 kDa), HSP40 (40kDa), HSP60,
HSP70 (68-80 kDa), HSP90 (83-99 kDa), und HSP110 (110 kDa).
HSP110-Familienmitglieder sind von einer breiten Reihe von
Organismen einschließlich des Menschen, der Maus, des Arabidopsis
und der Hefe geklont worden. Die HSP110 Familie dient als
Co-Anstandsdame Säugetier- und Hefe HSP70 Anstandsdamen. Die HSP110
Säugetiergenfamilie schließt vier Gene, nämlich Hspa4/Apg2,
Hspa4l/Apg1, Hsph1/Hsp105 und Hyou1/Grp175/orp150 ein. Um Einblicke
in die molekulare Funktion von HSP110 Säugetierfamilienmitgliedern
zu gewinnen, wurde die genetische ins Visier genommene Störung in
Mäusen durch die homologe Wiederkombination übernommen. Hspa4 KO
Maus-Modell wurde erzeugt. Wir demonstrierten, dass Hspa4 KO Mäuse
männliche Unfruchtbarkeit wegen angehaltenen spermatogenesis mit
der strengen Erschöpfung von Keimzellen durch apoptosis erfuhr.
Außerdem, Hspa4 Knock-Out (KO) Mäuse zeigten pathologische
Herzhypertrophäe, die wegen einer verschlechterten
Anstandsdame-Tätigkeit in den Herzen war. Um die Möglichkeit
endgültig auszuschließen, dass Hspa4l Ausdruck im Stande ist, für
den Verlust von Hspa4 in Hspa4 KO Mäuse zu entschädigen, verdoppeln
Hspa4l/Hspa4 KO (DKO) Maus-Modell wurde erzeugt. Bemerkenswert
überlebten die DKO Mäuse nicht und starben sofort nach der Geburt
infolge der Lungenminderjährigkeit; vielleicht wegen der
fehlerhaften proteasome Tätigkeit in den Mutant-Lungen.
Schlagwörter: HSPA4; HSPA4L; Knockout-Maus; Hypertrophe Kardiomyopathie; kardialen Fibrose; Infertilität; Neonatal Sterbem