Die Interaktion zwischen der glomerulären Basalmembran und der Schlitzmembran im col43+/-/nphs2+/R140Q-Tiermodell

The interaction between the glomerular basement membrane and the slit diaphragm in the col4a3+/-/nphs2+/R140Q-animal model

by Lisa-Lena Grönemeyer
Doctoral thesis
Date of Examination:2011-10-04
Date of issue:2011-09-05
Advisor:Prof. Dr. Oliver Gross
Referee:Prof. Dr. Oliver Gross
Referee:Prof. Dr. Jörg Wilting
Referee:Prof. Dr. Martin Oppermann
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3571

 

 

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Abstract

English

The unusual severity of a hereditary kidney disease in an Austrian family with a heterozygous mutation in the col4a5 gene with an additional polymorphism of the podocin gene nphs2 led to the investigation of double-heterozygous col4a3+/-/nphs2+/R140Q mice. The col4a3-, col4a4- and col4a5-genes encode for the α3, α4 and α5 chain of type IV collagen in the glomerular basement membrane. Mutations in one of these genes cause autosomal recessive (col4a3,col4a4) or X-linked (col4a5) inherited Alport syndrome, which usually results in end-stage renal disease (ESRD) within 20 years. Heterozygous carriers develop a benign familial hematuria that generally does not lead to ESRD. The nphs2 gene encodes for the slit diaphragm protein podocin. Mutations are responsible for the autosomal recessive steroid-resistant nephrotic syndrome. Patients often develop end-stage renal failure already in childhood, heterozygous carriers are asymptomatic. It could be shown that the proteinuria in a molecular weight range from 98 to 188 kDa of twelve to 20-week-old double-heterozygous col4a3+/-/nphs2+/R140Q mice and the fibrosis marker TGF-ß1 and CTGF of 60 and 180 days old double-heterozygous mice were increased compared to wild-type and single-heterozygous controls. Electron microscopy showed in col4a3+/-/nphs2+/R140Q kidneys irregularities in the glomerular basement membrane and the fusion of podocyte foot processes and the loss of the slit diaphragm.
Keywords: Alport syndrome; podocin; col4a3; glomerular basement membrane; slitdiaphragm

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Der ungewöhnlich schwere Verlauf einer erblichen Nierenerkrankung in einer österreichischen Familie bei heterozygoter Mutation im col4a5-Gen bei zusätzlichem Polymorphismus des Podocin-Gens nphs2 führte zu der Untersuchung doppelt-heterozygoter col4a3+/-/nphs2+/R140Q-Mäuse. Die col4a3/col4a4/col4a5-Gene kodieren für die α3-, α4- und α5-Kette des Typ-IV-Kollagens der glomerulären Basalmembran. Genmutationen verursachen das autosomal-rezessiv (col4a3/col4a4) bzw. X-chromosomal (col4a5) vererbte Alport Syndrom, das in der Regel innerhalb von 20 Jahren zu einer terminalen Niereninsuffizienz führt. Heterozygote Merkmalsträger entwickeln eine benigne familiäre Hämaturie, die in der Regel eine wesentlich bessere Prognose aufweist. Das Gen nphs2 kodiert für das Schlitzmembranprotein Podocin, Mutationen sind verantwortlich für das autosomal-rezessiv vererbte Steroid-resistente nephrotische Syndrom. Erkrankte entwickeln häufig bereits im Kindesalter ein terminales Nie! renversagen, heterozygote Merkmalsträger sind asymptomatisch. In der Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Ausscheidung von Proteinen mit dem Molekulargewicht im Bereich von 98 und 188 kDa bei den zwölf bis 20 Wochen alten doppelt-heterozygoten col4a3+/-/nphs2+/R140Q-Mäusen zunahm und die Fibrosemarker TGF-ß1 und CTGF bei 60 und 180 Tage alten doppelt-heterozygoten Mäusen erhöht waren im Vergleich zu Wildtyp- und einfach-heterozygoten Kontrollen. Elektronenmikroskopisch zeigten sich bei den col4a3+/-/nphs2+/R140Q-Nieren Unregelmäßigkeiten in der glomerulären Basalmembran sowie die Verschmelzung der Podozytenfußfortsätze unter dem Verlust der Schlitzmembran.
Schlagwörter: Alport-Syndrom; Podocin; col4a3; glomeruläre Basalmembran; Schlitzmembran
 
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