Einfluss von Rapamycin auf Myelinmissbildungen in einem Mausmodel einer tomakulösen Neuropathie

Influence of Rapamycin to Myelin Abnormalities in a Mouse-Model of a Tomaculous Neuropathie

by Susanne Wolfer
Doctoral thesis
Date of Examination:2010-02-05
Date of issue:2010-02-05
Advisor:Prof. Dr. Tobias Moser
Referee:Prof. Dr. Klaus-Armin Nave
Referee:Prof. Dr. Tobias Moser
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3654

 

 

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Description:Dissertation

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Abstract

English

Tomacula and other forms of focally folded myelin are striking neuropathological features of a diverse group of demyelinating neuropathies, including Charcot-Marie-Tooth (CMT) 4B, CMT4F, CMT1B and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP). Despite major progress in defining the genetic basis of these diseases, the molecular mechanisms that cause focal myelin growth and disrupt Schwann cell-axon interaction in some forms of CMT, but not in others, have remained obscure. We have hypothesized that myelin outfolings and "tomacula" result from uncontrolled, excessive myelin membrane growth, a process that is at least in part controlled by neuregulin-1/ErbB2 and PI3K signaling. We have previously shown in mice lacking PTEN expression in Schwann cells, that glial cell-specific hyperactivation of the endogenous PI3K pathway causes focal hypermyelination, myelin outfoldings, and “tomacula”. We found activated AKT kinase associated with phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate (PtdIns(3,4,5)P3, PIP3) at paranodal loops and Schmidt-Lanterman incisures. This and the focal hypermyelination pathology indicate that regions of non-compact myelin permit membrane incorporation and myelin growth, which is strictly controlled by PTEN. Here, we investigated the influence of the specific mTOR-inhibitior rapamycin on the pathological myelin abnormalities in conditional PTEN mutants. Interestingly the results indicate, that the development of tomacula and myelin outfoldings is strictly dependent on AKT/mTOR signaling as evidenced by a significant amelioration of the pathology after rapamycin administration. We suggest a model where elevated PIP3 levels contribute to the pathology of tomaculous neuropathies. However, whether rapamycin would have a beneficial impact in mouse models that resemble human tomaculous neuropathies like HNPP, is still unclear and will be investigated in future experiments.
Keywords: neuropathie; myelin; myelin abnormalities; tomacula; rapamycin; PTEN; PIP3; mTOR; PI3K

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Tomakula und andere Formen von fokal gefaltetem Myelin sind auffällige neuropathologische Zeichen einiger demyelinisierender Neuropathien, einschließlich der Charcot-Marie-Tooth (CMT) -4B, CMT4F, CMT1B und der hereditären Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen (HNPP). Im Gegensatz zum weiten Fortschritt bei den Untersuchungen der genetischen Grundlagen dieser Erkrankungen sind die molekularen Mechanismen, die dieses fokale Myelinwachstum begründen und die Interaktionen zwischen Schwannzellen und Axonen in einigen Formen der CMT stören, aber nicht in anderen, weiterhin unklar. Vermutlich resultieren Myelinausfaltungen und Tomakula aus einem unkontrollierten, stark angestiegenen Myelinmembranwachstum, ein Prozess, der zumindest teilweise abhängig ist vom Neuregulin-1/ErbB2 und -PI3K-Signalweg. Voruntersuchungen an Mäusen mit fehlender PTEN-Expression in Schwannzellen zeigten, dass eine Gliazell-spezifische Hyperaktivierung des endogenen PI3K-Signalweges fokale Hypermyelinisierungen, Myelinausfaltungen und Tomakula verursacht. Weiterhin fand sich eine Aktivierung der AKT-Kinase, welche mit Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PtdIns(3,4,5)P3, PIP3) assoziiert ist, an den Paranodien und an den Schmidt-Lanterman-Inzisuren. Dies und die fokalen Hypermyelinisierungen geben einen Hinweis darauf, dass in Regionen unkompakten Myelins Membranfaltungen und Myelinwachstum stattfinden, welche bedeutend durch PTEN kontrolliert werden. In dieser Arbeit ist der Einfluss des spezifischen mTOR-Inhibitors Rapamycin auf die pathologischen Myelinmissbildungen in konditionellen PTEN-Maus-Mutanten untersucht worden. Interessanterweise zeigen die Ergebnisse, dass die Ausbildung der Tomakula und der Myelinausfaltungen stark vom AKT/mTOR-Signalweg abhängig sind, was durch eine signifikante Verhinderung der Pathologien nach Rapamycingabe bewiesen werden konnte. In diesem Mausmodel führten verstärkte Level von PIP3 zur Entwicklung von Pathologien tomakulöser Neuropathien. Ob jedoch Rapamycin auch einen positiven Einfluss auf Mausmodelle humaner tomakulöser Neuropathien, wie die der HNPP, ausüben kann, ist noch unklar und muss weitergehend untersucht werden.
Schlagwörter: periphere Neuropathie; Myelin; Myelinmissbildungen; Tomakula; Rapamycin; PTEN; PIP3; mTOR; PI3K
 
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