Einfluss von Rapamycin auf Myelinmissbildungen in einem Mausmodel einer tomakulösen Neuropathie

Abstract

Tomakula und andere Formen von fokal gefaltetem Myelin sind auffällige neuropathologische Zeichen einiger demyelinisierender Neuropathien, einschließlich der Charcot-Marie-Tooth (CMT) -4B, CMT4F, CMT1B und der hereditären Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen (HNPP). Im Gegensatz zum weiten Fortschritt bei den Untersuchungen der genetischen Grundlagen dieser Erkrankungen sind die molekularen Mechanismen, die dieses fokale Myelinwachstum begründen und die Interaktionen zwischen Schwannzellen und Axonen in einigen Formen der CMT stören, aber nicht in anderen, weiterhin unklar. Vermutlich resultieren Myelinausfaltungen und Tomakula aus einem unkontrollierten, stark angestiegenen Myelinmembranwachstum, ein Prozess, der zumindest teilweise abhängig ist vom Neuregulin-1/ErbB2 und -PI3K-Signalweg. Voruntersuchungen an Mäusen mit fehlender PTEN-Expression in Schwannzellen zeigten, dass eine Gliazell-spezifische Hyperaktivierung des endogenen PI3K-Signalweges fokale Hypermyelinisierungen, Myelinausfaltungen und Tomakula verursacht. Weiterhin fand sich eine Aktivierung der AKT-Kinase, welche mit Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PtdIns(3,4,5)P3, PIP3) assoziiert ist, an den Paranodien und an den Schmidt-Lanterman-Inzisuren. Dies und die fokalen Hypermyelinisierungen geben einen Hinweis darauf, dass in Regionen unkompakten Myelins Membranfaltungen und Myelinwachstum stattfinden, welche bedeutend durch PTEN kontrolliert werden. In dieser Arbeit ist der Einfluss des spezifischen mTOR-Inhibitors Rapamycin auf die pathologischen Myelinmissbildungen in konditionellen PTEN-Maus-Mutanten untersucht worden. Interessanterweise zeigen die Ergebnisse, dass die Ausbildung der Tomakula und der Myelinausfaltungen stark vom AKT/mTOR-Signalweg abhängig sind, was durch eine signifikante Verhinderung der Pathologien nach Rapamycingabe bewiesen werden konnte. In diesem Mausmodel führten verstärkte Level von PIP3 zur Entwicklung von Pathologien tomakulöser Neuropathien. Ob jedoch Rapamycin auch einen positiven Einfluss auf Mausmodelle humaner tomakulöser Neuropathien, wie die der HNPP, ausüben kann, ist noch unklar und muss weitergehend untersucht werden.