dc.contributor.advisor | Bayer, Thomas A. Prof. Dr. | de |
dc.contributor.author | Christensen, Ditte Zerlang | de |
dc.date.accessioned | 2013-02-08T09:48:36Z | de |
dc.date.available | 2013-02-08T09:48:36Z | de |
dc.date.issued | 2010-01-18 | de |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-FB2E-4 | de |
dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3719 | |
dc.description.abstract | Die Alzheimer Demenz (AD) ist
neuropathologisch durch das Auftreten von β-Amyloid (Aβ) und
Neurofibrillenbündeln, die aus hyperphosphoryliertem Tau Protein
bestehen, charakterisiert. Die Ablagerung von Aβ Peptiden wird als
ursächlicher pathologischer Mechanismus betrachtet, da familiär
auftretende Mutationen in Proteinen die in der Aβ?Kaskade eine
Rolle spielen unweigerlich zur AD führen. Im Gegensatz dazu führen
Mutationen im Tau Protein zu Fronto-Temporaler Demenz. Die
Amyloid-Hypothese geht davon aus, dass die Akkumulation von Aβ42
ursächlich für die Beeinträchtigung von Nervenzellen und Synapsen
ist und letztendlich zu Verhaltensdefiziten führt. Für viele Jahre
galt das Hauptaugenmerk der Amyloid-Hypothese dem Auftreten
extrazellulärer Aβ-Plaques. In einer Vielzahl von Mausmodellen, die
auf familiären Mutationen basieren, konnte die Ablagerung dieser
Plaques erfolgreich nachgebildet werden, allerdings traten nur
schwache Verhaltensdefizite und kein deutlicher Nervenzellverlust
auf. Extrazelluläre Plaque-Pathologie korreliert darüber hinaus
nicht mit bei AD Patienten beobachteten kognitiven Defiziten und
kommt auch bei Kontrollpatienten vor, die keine Anzeichen einer
Demenz aufweisen. Kürzlich wurde eine modifizierte
Amyloid-Hypothese vorgestellt, in der frühen intrazellulären
Aβ-Akkumulationen, im Gegensatz zu extrazellulären Aβ Plaques eine
zentrale Rolle in der pathologischen Kaskade zukommt. Allerdings
ist das Vorkommen intrazellulärer Aβ Peptide bei der AD noch
Gegenstand wissenschaftlicher Diskussion. Die vorliegende Arbeit
untersucht das Vorkommen intrazellulärer Aβ Peptide im Hirngewebe
von Alzheimer Patienten, sowie deren Rolle im Gegensatz zu
extrazellulärer Plaquepathologie in transgenen Mausmodellen der AD.
Nervenzellverlust, axonale Pathologie und funktionelle Defizite im
Hinblick auf die Regulation der Expression früher Gene (immediate
early genes, IEG) werden dabei besonders berücksichtigt. Im
Hinblick auf pathologische Veränderungen bestätigt die vorliegende
Arbeit die modifizierte Amyloid-Hypothese. Die Ergebnisse
unterstützen die Rolle von intraneuronalem Aβ als früher Auslöser
der pathologischen Kaskade und zeigen einen deutlichen Zusammenhang
zu axonaler Degeneration und Nervenzellverlust auf. Im Gegensatz
dazu scheinen extrazelluläre Plaques eher an funktionellen
Defiziten wie etwa der Induktion von IEGs bei neuronaler Aktivität,
nicht aber am Nervenzellverlust beteiligt zu sein. Durch eine
Optimierung des immunhistochemischen Färbeprotokolls konnte eine
deutliche Färbung intraneuronaler Aβ Peptide in Nervenzellen des
Hippokampus im Hirngewebe von AD Patienten nachgewiesen werden.
Darüber hinaus wurde ein Zusammenhang zwischen der Präsenz des
ApoE4 Allels, einem bekannten Risikofaktor für die AD, und
intraneuronalem Aβ gefunden, was die wichtige Rolle von Aβ Peptiden
innerhalb von Nervenzellen bei der Pathologie der AD unterstreicht. | de |
dc.format.mimetype | application/pdf | de |
dc.language.iso | eng | de |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ | de |
dc.title | Pathological Alterations Induced by intraneuronal in Alzheimer’s Disease | de |
dc.type | doctoralThesis | de |
dc.contributor.referee | Ehrenreich, Hannelore Prof. Dr. Dr. | de |
dc.date.examination | 2009-10-28 | de |
dc.subject.dnb | 570 Biowissenschaften, Biologie | de |
dc.subject.gok | Molekularbiologie (PPN61946299X) | de |
dc.subject.gok | Neurologie (PPN619876247) | de |
dc.subject.gok | Molekularbiologie (PPN619875186) | de |
dc.description.abstracteng | Alzheimer’s disease (AD) is pathologically
characterized by the deposition of amyloid beta (Aβ) and
neurofibrillary tangles (NFT) consisting of hyperphosphorylated tau
protein. Since familial mutations in proteins involved in the Aβ
generating cascade inevitably lead to AD, the deposition of Aβ is
widely believed to be the underlying pathological mechanism of AD.
In contrast, mutations in tau lead to frontotemporal dementia. The
amyloid hypothesis states that the accumulation of Aβ42 is the
underlying cause of AD driving neuron and synapse impairment and
loss, eventually leading to behavioral deficits. For many years,
the focus of the Aβ hypothesis has been the extracellular
deposition of Aβ plaques; however numerous mouse models have been
generated based on the familial AD mutations successfully modeling
the deposition of Aβ plaques, but with little or no behavioral
deficits and only seldom showing a loss of neurons. Furthermore, Aβ
plaque deposition does not correlate well with cognitive decline in
AD patients and can be found in non-demented controls as well as in
AD patients. Recently, a modification of the amyloid hypothesis has
been introduced suggesting that intraneuronal accumulation of Aβ
rather than extracellular Aβ plaque deposition may be an early
pathological hallmark of AD initiating pathological events.
However, the presence of intraneuronal Aβ in the human AD brain is
currently under debate. The present thesis investigates the
presence of intraneuronal Aβ in human AD brain tissue and studies
the role of intraneuronal Aβ versus plaques in transgenic mouse
models of AD focusing on neuron loss, fiber pathology, and
functional deficits concerning immediate early gene (IEG)
regulation. Concerning pathological alterations, the present thesis
corroborates the intraneuronal Aβ hypothesis, supporting the view
of intraneuronal Aβ as an early pathological initiator and showing
strong implications for intraneuronal Aβ in the generation of large
plaque-independent axonal fiber pathology and neuronal loss. In
contrast, plaques are found likely to cause functional disturbances
such as deficits in the induction of IEGs upon neuronal activity,
but seem not to be involved in the loss of neurons. Optimization of
the immunohistochemical staining method for the detection of
intraneuronal Aβ peptides provided a strong and robust staining of
intraneuronal N-terminal Aβ peptides as well as fibrillar
oligomeric Aβ and Aβ fibrils in neurons of the hippocampal
formation of AD brain tissue. Finally, a highly significant
correlation was identified between the accumulation of
intraneuronal N-terminal Aβ peptides and the well-recognized AD
risk factor of having one ApoE4 allele, emphasizing an important
role of intraneuronal Aβ in AD pathology. | de |
dc.contributor.coReferee | Hanisch, Uwe-Karsten Prof. Dr. | de |
dc.subject.topic | Molecular Biology & Neurosciences Program | de |
dc.subject.eng | Alzheimer´s disease | de |
dc.subject.eng | Abeta | de |
dc.subject.eng | transgenic mice | de |
dc.subject.eng | intraneuronal Abeta | de |
dc.subject.eng | immunohistochemistry | de |
dc.subject.bk | 42.13 | de |
dc.subject.bk | 42.15 | de |
dc.subject.bk | 44.90 | de |
dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2348-7 | de |
dc.identifier.purl | webdoc-2348 | de |
dc.affiliation.institute | Göttinger Graduiertenschule für Neurowissenschaften, Biophysik und molekulare Biowissenschaften (GGNB) | de |
dc.identifier.ppn | 737899891 | de |